Significance of lipid nutrition in the pathological mechanisms of neurodegenerative and psychiatric diseases

• Project/Area Number: 20KK0225
• Research Category: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 59:Sports sciences, physical education, health sciences, and related fields
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 大和田 祐二 東北大学, 医学系研究科, 教授 (20292211)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 香川 慶輝 東北大学, 医学系研究科, 大学院非常勤講師 (30728887) ; 前川 素子 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (50435731) ; 山本 由似 東北医科薬科大学, 医学部, 助教 (80635087)
• Project Period (FY): 2020-10-27 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥18,720,000 (Direct Cost: ¥14,400,000、Indirect Cost: ¥4,320,000); Fiscal Year 2024: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2023: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2022: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2021: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: 高脂肪食 / ミクログリア / FABP4 / アルツハイマー病 / ALS / 脳炎 / アミロイド / アストロサイト / 長鎖脂肪酸 / PUFA / パーキンソン病 / 脂質バランス

Outline of Research at the Start

本申請では、ニューロンとグリア細胞の機能的・構造的ネットワークに着目しながら、脂肪酸栄養によって変化する脳（神経系細胞）の脂質恒常性を制御する分子基盤の解明と、その精神/神経変性疾患における病態生理学的意義を動物レベルで検証する。 研究遂行に向けて、遺伝子改変マウスおよびヒト疾患サンプルを用いて神経病態にアプローチしてきた東北大学グループと、脂質脳内輸送を疾患モデルに対する薬理学的アプローチで解析を進めてきたMonash大学グループ、さらに疾患ゲノム解析で実績を有する理化学研究所間での相互の研究者交流を実施する。未だ謎が多い脂質栄養と脳機能との関連について新たな知見を提供することが期待される。

Outline of Annual Research Achievements

昨年度に引き続き、脳炎症モデルマウス、筋萎縮性側索硬化症（ALS）モデルマウスを用いてFABP4によるミクログリアのM1/M2極性制御機構の解明を中心に検討を行った。
LPS誘導脳炎症モデルマウスの脳より単離したミクログリアにおいて、脂肪酸結合タンパク質（FABP4）の発現増加がみられることを明らかにした。またFABP4がミクログリアの糖代謝、脂質代謝に深く関与していることを、培養ミクログリア細胞株（BV-2細胞）におけるFABP4遺伝子ノックダウン実験より明らかにし、欧文誌に発表した（J Neuroimmune Pharmacol)。
上記に並行して、高脂肪食（HFD)によるアルツハイマー病（ALD）の病態に対する影響について、生後発達過程にHFDを給餌したALDモデルマウスを用いた実験によって検証した。その結果、HFDーALDモデルマウスでは、正常餌（ND)に比べて、海馬および大脳皮質のアミロイドタンパク質の凝集が著明に変化し神経変性が促進された。さらには脳の主要な免疫細胞であるミクログリアのアミロイドプラーク周囲への集積がHFD給餌マウス群で低下していることを突き止めた。ミクログリア培養株を用いた実験では、ある種の長鎖脂肪酸によって、ミクログリアの活性化に関わるシグナルが著明に変化することも明らかとなった。この結果については国際学会において発表するとともに、論文投稿準備中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

FABP4の炎症脳ミクログリアにおける発現増強とその意義について論文発表したのに加え、新たにアルツハイマー病と高脂肪食摂取の関連について新たな研究展開があった。

Strategy for Future Research Activity

今後は高脂肪食がミクログリアにいかなる機能修飾を及ぼすのか、さらにアミロイドタンパク質の凝集に関与するメカニズムについて、初代培養細胞およびミクログリア細胞株を用いた細胞生物学的検証を進める予定である。

Research Products

• [Journal Article] Polyunsaturated fatty acids-induced ferroptosis suppresses pancreatic cancer growth. (2024)
  • Author(s): Suda A, Umaru BA, Yamamoto Y, Shima H, Saiki Y, Pan Y, Jin L, Sun J, Low YLC, Suzuki C, Abe T, Igarashi K, Furukawa T, Owada Y, Kagawa Y.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 14 Issue: 1 Pages: 4409-4409
  • DOI: 10.1038/s41598-024-55050-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Fatty Acid-Binding Protein 4 is Essential for the Inflammatory and Metabolic Response of Microglia to Lipopolysaccharide (2023)
  • Author(s): Kagawa Y, Low YL, Pyun J, Doglione U, Short JL, Pan Y, Nicolazzo JA
  • Journal Title: J Neuroimmune Pharmacol Volume: 18 Issue: 3 Pages: 448-461
  • DOI: 10.1007/s11481-023-10079-6
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Curcumin analog GO-Y030 inhibits tumor metastasis and glycolysis (2023)
  • Author(s): MaruYama Takashi、Miyazaki Hirofumi、Komori Taishi、Osana Shion、Shibata Hiroyuki、Owada Yuji、Kobayashi Shuhei
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry Volume: 174 Issue: 6 Pages: 511-518
  • DOI: 10.1093/jb/mvad066
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pyrolyzed deketene curcumin controls regulatory T cell generation and gastric cancer metabolism cooperate with 2-deoxy-d-glucose (2023)
  • Author(s): MaruYama Takashi、Miyazaki Hirofumi、Lim Yun-Ji、Gu Jian、Ishikawa Masaki、Yoshida Taichi、Chen WanJun、Owada Yuji、Shibata Hiroyuki
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 14 Pages: 1049713-1049713
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1049713
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Integrin expression and extracellular matrix adhesion of septoclasts, pericytes, and endothelial cells at the chondro‐osseous junction and the metaphysis of the proximal tibia in young mice (2023)
  • Author(s): Bando Yasuhiko、Nagasaka Arata、Onozawa Go、Sakiyama Koji、Owada Yuji、Amano Osamu
  • Journal Title: Journal of Anatomy Volume: 242 Issue: 5 Pages: 831-845
  • DOI: 10.1111/joa.13820
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oleic acid‐bound FABP7 drives glioma cell proliferation through regulation of nuclear lipid droplet formation (2022)
  • Author(s): Umaru Banlanjo Abdulaziz、Kagawa Yoshiteru、Ohsaki Yuki、Pan Yijun、Chen Chuck T.、Chen Daniel K.、Abe Toshiaki、Shil Subrata Kumar、Miyazaki Hirofumi、Kobayashi Shuhei、Maekawa Motoko、Yamamoto Yui、Wannakul Tunyanat、Yang Shuhan、Bazinet Richard P.、Owada Yuji
  • Journal Title: The FEBS Journal Volume: 290 Issue: 7 Pages: 1798-1821
  • DOI: 10.1111/febs.16672
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Environmental enrichment sex-dependently rescues memory impairment in FABP5 KO mice not mediated by brain-derived neurotrophic factor. (2022)
  • Author(s): Marion M, Hamilton J, Richardson B, Roeder N, Figueiredo A, Nubelo A, Hetelekides E, Penman S, Owada Y, Kagawa Y, Thanos PK.
  • Journal Title: Behav Brain Res Volume: 425, Pages: 113814-113827
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2022.113814
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Septoclasts expressing epidermal fatty acid-binding protein (E-FABP, FABP5) in endochondral ossification (2022)
  • Author(s): Yasuhiko Bando, Hide Sakashita, Arata Nagasaka, Koji Sakiyama, Nobuko Tokuda, Shoichi Iseki, Yuji Owada, Osamu Amano
  • Journal Title: Journal of Oral Biosciences Volume: 64 Issue: 1 Pages: 18-25
  • DOI: 10.1016/j.job.2021.12.003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Overformation of lipid droplet by altered lipid metabolism in glioma induce ferroptosis-resistance (2022)
  • Author(s): Yoshiteru Kagawa, Banlanjo Abdulaziz Umaru, Yijun Pan, Jiaqi Sun, Akane Suda, Joseph Nicolazzo, Yuji Owada
  • Organizer: 第45回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Polyunsaturated fatty acids suppress the growth of pancreatic cancer cells via ferroptosis (2022)
  • Author(s): Akane Suda , Yoshiteru Kagawa, Banlanjo Abdulaziz Umaru, Yuji Owada
  • Organizer: 第45回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Microglia with fatty acid-binding protein 5 deficiency exhibit proinflammatory phenotype contributing to neuroinflammation (2022)
  • Author(s): Yoshiteru Kagawa, Liang Jin, Jiaqi Sun, Joseph Nicolazzo, Yuji Owada, Yijun Pan
  • Organizer: Alzheimer's Association International Conference 2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Should oral medication dose be adjusted in Alzheimer's disease? (2022)
  • Author(s): Yijun Pan, Jiaqi Sun, Liang Jin, Yoshiteru Kagawa, Yuji Owada, Joseph Nicolazzo
  • Organizer: Alzheimer's Association International Conference 2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 核内受容体PPARaに着目した統合失調症病態メカニズムの解明 (2022)
  • Author(s): 前川素子, 和田唯奈, 吉町文子, 大西哲生, 吉川武男, 大和田祐二
  • Organizer: 第127回日本解剖学会全国学術集会
• [Presentation] 脂肪酸結合蛋白質 3 が内側前頭前野の発達に与える影響 (2022)
  • Author(s): 山本由似, 尾形雅君, 大和田祐二, 上条 桂樹
  • Organizer: 第127回日本解剖学会全国学術集会
• [Presentation] Effects of oleic acid on the amyloid‐β uptake in microglial cells (2022)
  • Author(s): Shuhan Yang, Hirofumi Miyazaki, Yuji Owada
  • Organizer: 第127回日本解剖学会全国学術集会
• [Presentation] Role of fatty acid-binding protein 3 on the development of the medial prefrontal cortex (2022)
  • Author(s): 山本由似, 尾形雅君, 大和田祐二, 上条 桂樹
  • Organizer: 第95回日本薬理学会年会
• [Presentation] PPARαに着目した統合失調症の病態メカニズムの解明 (2022)
  • Author(s): 前川 素子
  • Organizer: 第95回日本薬理学会年会
• [Presentation] Analysis of long chain fatty acid treatment on MG6 microglial cells (2021)
  • Author(s): Shuhan Yang, Hirofumi Miyazaki, Yuji Owada
  • Organizer: 第126回日本解剖学会全国学術集会・第98回日本生理学会大会合同大会