Lipid radicals in regulation of ferroptosis
| Project/Area Number |
20KK0363
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| Research Category |
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (A))
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53040:Nephrology-related
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
三島 英換 東北大学, 医学系研究科, 大学院非常勤講師 (00706939)
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| Project Period (FY) |
2021 – 2023
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥14,040,000 (Direct Cost: ¥10,800,000、Indirect Cost: ¥3,240,000)
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| Keywords | 細胞死 / フェロトーシス / 脂質ラジカル / 過酸化脂質 / 酸化ストレス / 急性腎障害 / アポトーシス / ビタミンK / 脂質酸化 / 虚血再灌流障害 |
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| Outline of Research at the Start |
フェロトーシス（Ferroptosis）は脂質酸化依存性の制御性細胞死の様式であり、グルタチオンの枯渇や過剰な酸化ストレスなどによって細胞内に酸化脂質が過剰に蓄積することで生じる細胞死である。急性組織障害、神経変性疾患、抗がん剤感受性等の機序への関与が知られておりフェロトーシスの病態関与の解明および薬剤的制御はこれら病態の新規治療法につながる。本研究では個別の脂質酸化種が細胞に与えるin vitro検討とフェロトーシス病態モデルであるGPX4誘導KOマウスによる急性腎不全組織のin vivo検討の統合的脂質解析からフェロトーシス発動に直接的に関与する脂質酸化種の同定を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
1 フェロトーシスの制御機構の解明検討する過程で、食品機能成分でもあるビタミンKに強力なフェロトーシス抑制作用があることを見出した。その機序としては、これまでCoQ10還元酵素として知られていたFSP1がビタミンKを還元し、還元型ビタミンKが脂質ラジカルを捕捉することでフェロトーシスを抑制することを明らかにした。また、本知見は、これまで分子正体が明らかでなかったワルファリン抵抗性のビタミンK還元酵素の正体がFSP1であること見出したものであり、抗凝固薬であるワルファリン中毒時になぜビタミンKの投与が解毒作用をしめすかの機序の解明にもつながった。
2 フェロトーシスの抑制に重要な役割を担うGPX4の酵素活性の汎用性の高いアッセイ法の開発を行った。GPX4はセレノプロテインという特殊なタンパク質ファミリーであることから大腸菌での組換えタンパク質の生成が困難であった。そのため本アッセイでは、タグ付きGPX4を強制発現させた培養細胞からGPX4をアフィニティー精製することで回収したGPX4を用いる方法を使用した。本方法によって、GPX4の変異体の機能解析や、GPX4の阻害薬であるRSL3の阻害評価を可能とした。本方法は、GPX4のみならず他のフェロトーシス抑制タンパク質であるFSP1についても応用可能であることを検証し、本アッセイ法を用いて新規のFSP1阻害薬としてWIN62577を同定した。
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Report
(3 results)
Research Products
(34 results)
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[Journal Article] Phase separation of FSP1 promotes ferroptosis2023
Author(s)
Nakamura Toshitaka、Hipp Clara、Santos Dias Mour?o Andr?、Borggr?fe Jan、Aldrovandi Maceler、Henkelmann Bernhard、Wanninger Jonas、Mishima Eikan、Lytton Elena、Emler David、Proneth Bettina、Sattler Michael、Conrad Marcus
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Journal Title
Nature
Volume: 619
Issue: 7969
Pages: 371-377
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] A non-canonical vitamin K cycle is a potent ferroptosis suppressor2022
Author(s)
Mishima E, Ito J, Wu Z, Nakamura T, Wahida A, Doll S, Tonnus W, Nepachalovich P, Eggenhofer E, Aldrovandi M, Henkelmann B, Yamada KI, Wanninger J, Zilka O, Sato E, Feederle R, Hass D, Maida A, Linkermann A, Geissler EK, Conrad M
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Journal Title
Nature
Volume: 608
Issue: 7924
Pages: 778-783
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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