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The regulatory mechanism of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) through iron metabolism and its clinical application

Research Project

Project/Area Number 20KK0373
Research Category

Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (A))

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

Sakuma Ikki  千葉大学, 大学院医学研究院, 特任准教授 (70791721)

Project Period (FY) 2021 – 2023
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥14,040,000 (Direct Cost: ¥10,800,000、Indirect Cost: ¥3,240,000)
Keywords鉄代謝 / TCA回路 / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 糖尿病 / インスリン抵抗性
Outline of Research at the Start

本研究の目的は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)における肝鉄蓄積とインスリン抵抗性増大を結びつけるメカニズムを、肝代謝フラックス解析システムを用いて解明することである。申請者が確立したアデノウイルスベクターとCRISPR/Cas9を組み合わせた肝特異的FDXRノックアウトマウスの肝臓組織を用いてRNAシークエンスとプロテオーム解析を行う。また、共同研究者のYale大学Gerald Shulman教授が精通している肝代謝フラックス解析によって、肝鉄蓄積が糖代謝、脂肪酸合成、脂肪酸β酸化、ケトン合成に影響を及ぼす作用点を統合解析することで、新規NAFLD治療薬・糖尿病治療薬へ展開を目指す。

Outline of Final Research Achievements

TCA cycle flux is thought to be decreased in non-alcoholic steatohepatitis (NASH) as a result of altered mitochondrial function. This leads to the worsening of fatty liver and an increase in oxidative stress, both of which are linked to the pathological advancement of NASH. The objective of this work was to clarify the role of FDXR in NASH by employing hepatic metabolic flux studies. The study found that mice with Fdxr knockdown had decreased flux in key enzymes of the TCA cycle, including succinate dehydrogenase, isocitrate dehydrogenase, and oxoglutarate dehydrogenase. This reduction in mitochondrial TCA cycle flux may cause the pathological progression of NASH, suggesting that Fdxr knockdown may play a role in the development of NASH.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

我が国のNAFLDの有病率は約30%と増加傾向で、肝病態の進展とともに発癌リスクは上昇し、NASHでは約5/1000人・年とされ、新規NASH治療薬の開発は、肝臓がん発症の抑制という社会的、経済的なメリットが期待できる。本研究の結果から、Fdxrノックダウンマウスは、TCA回路を構成するコハク酸デヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、オキソグルタレートデヒドロゲナーゼのフラックス低下を認め、FDXRノックダウンは、ミトコンドリアTCA回路フラックスの低下を介して、NASHの病態進展に関わることが示唆された。本研究の成果が、新規NASH治療薬に展開するための基盤になることが期待される。

Report

(4 results)
  • 2023 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (13 results)

All 2023 2022 2021

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 7 results) Presentation (5 results)

  • [Int'l Joint Research] Yale University(米国)2021

    • Year and Date
      2021-09-01
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Journal Article] Lysophosphatidic acid triggers inflammation in the liver and white adipose tissue in rat models of 1-acyl-sn-glycerol-3-phosphate acyltransferase 2 deficiency and overnutrition2023

    • Author(s)
      Sakuma Ikki、Gaspar Rafael C.、Luukkonen Panu K.、Kahn Mario、Zhang Dongyan、Zhang Xuchen、Murray Sue、Golla Jaya Prakash、Vatner Daniel F.、Samuel Varman T.、Petersen Kitt Falk、Shulman Gerald I.
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      Volume: 120 Issue: 52

    • DOI

      10.1073/pnas.2312666120

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Identification of genotype?biochemical phenotype correlations associated with fructose 1,6-bisphosphatase deficiency2023

    • Author(s)
      Sakuma Ikki、Nagano Hidekazu、Hashimoto Naoko、Fujimoto Masanori、Nakayama Akitoshi、Fuchigami Takahiro、Taki Yuki、Matsuda Tatsuma、Akamine Hiroyuki、Kono Satomi、Kono Takashi、Yokoyama Masataka、Nishimura Motoi、Yokote Koutaro、Ogasawara Tatsuki、Fujii Yoichi、Ogawa Seishi、Lee Eunyoung、Miki Takashi、Tanaka Tomoaki
    • Journal Title

      Communications Biology

      Volume: 6 Issue: 1 Pages: 787-787

    • DOI

      10.1038/s42003-023-05160-y

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Inhibition of <i>HSD17B13</i> protects against liver fibrosis by inhibition of pyrimidine catabolism in nonalcoholic steatohepatitis2023

    • Author(s)
      Luukkonen Panu K.、Sakuma Ikki、Gaspar Rafael C.、Mooring Meghan、Nasiri Ali、Kahn Mario、Zhang Xian-Man、Zhang Dongyan、Sammalkorpi Henna、Penttil? Anne K.、Orho-Melander Marju、Arola Johanna、Juuti Anne、Zhang Xuchen、Yimlamai Dean、Yki-J?rvinen Hannele、Petersen Kitt Falk、Shulman Gerald I.
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      Volume: 120 Issue: 4

    • DOI

      10.1073/pnas.2217543120

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] MicroRNA-874 targets phosphomevalonate kinase and inhibits cancer cell growth via the mevalonate pathway2022

    • Author(s)
      Aersilan Alimasi、Hashimoto Naoko、Yamagata Kazuyuki、Yokoyama Masataka、Nakayama Akitoshi、Shi Xiaoyan、Nagano Hidekazu、Sakuma Ikki、Nohata Nijiro、Kinoshita Takashi、Seki Naohiko、Rahmutulla Bahityar、Kaneda Atsushi、Zhahara Siti Nurul、Gong Yingbo、Nishimura Motoi、Kawauchi Shoichiro、Kawakami Eiryo、Tanaka Tomoaki
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 12 Issue: 1 Pages: 18443-18443

    • DOI

      10.1038/s41598-022-23205-w

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Liver group 2 innate lymphoid cells regulate blood glucose levels through IL-13 signaling and suppression of gluconeogenesis2022

    • Author(s)
      Fujimoto Masanori、Yokoyama Masataka、Kiuchi Masahiro、Hosokawa Hiroyuki、Nakayama Akitoshi、Hashimoto Naoko、Sakuma Ikki、Nagano Hidekazu、Yamagata Kazuyuki、Kudo Fujimi、Manabe Ichiro、Lee Eunyoung、Hatano Ryo、Onodera Atsushi、Hirahara Kiyoshi、Yokote Koutaro、Miki Takashi、Nakayama Toshinori、Tanaka Tomoaki
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 13 Issue: 1 Pages: 1-21

    • DOI

      10.1038/s41467-022-33171-6

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      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Distinct subcellular localisation of intramyocellular lipids and reduced PKCε/PKCθ activity preserve muscle insulin sensitivity in exercise-trained mice2022

    • Author(s)
      Gaspar Rafael C.、Lyu Kun、Hubbard Brandon T.、Leitner Brooks P.、Luukkonen Panu K.、Hirabara Sandro M.、Sakuma Ikki、Nasiri Ali、Zhang Dongyan、Kahn Mario、Cline Gary W.、Pauli Jos? Rodrigo、Perry Rachel J.、Petersen Kitt F.、Shulman Gerald I.
    • Journal Title

      Diabetologia

      Volume: 66 Issue: 3 Pages: 567-578

    • DOI

      10.1007/s00125-022-05838-8

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Cyclothymic Temperament is Associated with Poor Medication Adherence and Disordered Eating in Type 2 Diabetes Patients: A Case?Control Study2021

    • Author(s)
      Yamamoto Tetsuya、Sakurai Kenichi、Watanabe Masahiro、Sakuma Ikki、Kanahara Nobuhisa、Shiina Akihiro、Hasegawa Tadashi、Watanabe Hiroyuki、Iyo Masaomi、Ishibashi Ryoichi
    • Journal Title

      Diabetes Therapy

      Volume: 12 Issue: 9 Pages: 2611-2624

    • DOI

      10.1007/s13300-021-01121-y

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] アルドステロン症スクリーニングにおけるレニン測定法の違いとその影響2023

    • Author(s)
      瀧 由樹, 河野 貴史, 照山 杏子, 一城 貴政, 河野 聡美, 高 躍, 藤本 真徳, 橋本 直子, 佐久間 一基, 永野 秀和 田中 知明
    • Organizer
      第96回日本内分泌学会学術総会
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    • Author(s)
      瀧 由樹, 河野 貴史, 照山 杏子, 一城 貴政, 河野 聡美, 高 躍, 藤本 真徳, 橋本直子, 佐久間一基, 永野秀和, 田中知明
    • Organizer
      第23回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
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      2022 Research-status Report
  • [Presentation] アルドステロン症スクリーニングにおける測定法の違いとその影響2022

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      瀧 由樹, 河野 貴史, 照山 杏子, 一城 貴政, 河野 聡美, 高 躍, 藤本 真徳, 橋本 直子, 佐久間 一基, 永野 秀和, 田中 知明:
    • Organizer
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  • [Presentation] シングルセル解析から捉えた副腎性クッシング症候群の分子病態2021

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      河野聡美, 村田和貴, 藤本真徳, 中山哲俊, 樋口誠一郎, 橋本直子, 佐久間一基, 永野秀和, 田中知明
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      第31回臨床内分泌代謝Update
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      橋本直子, 河野聡美, 河野貴史, 樋口誠一郎, 佐久間一基, 永野秀和, 田中知明
    • Organizer
      第31回臨床内分泌代謝Update
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      2021 Research-status Report

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Published: 2021-03-19   Modified: 2025-01-30  

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