菌感染により誘導されるオートファジーのmicroRNAによる空間的制御機構の解明

• Project/Area Number: 21200070
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research a proposed research project)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Biological pharmacy; Cell biology
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 矢野 環 Tohoku University, 薬学研究科(研究院), 准教授 (50396446)
• Project Period (FY): 2009 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥30,940,000 (Direct Cost: ¥23,800,000、Indirect Cost: ¥7,140,000); Fiscal Year 2011: ¥10,010,000 (Direct Cost: ¥7,700,000、Indirect Cost: ¥2,310,000); Fiscal Year 2010: ¥10,010,000 (Direct Cost: ¥7,700,000、Indirect Cost: ¥2,310,000); Fiscal Year 2009: ¥10,920,000 (Direct Cost: ¥8,400,000、Indirect Cost: ¥2,520,000)
• Keywords: 自然免疫 / オートファジー / microRNA / 空間制御 / 細胞内寄生細菌 / オートファゴゾーム

Research Abstract

自然免疫はほとんどすべての多細胞生物が有する免疫系である。細胞内寄生細菌は宿主の細胞に侵入することで、宿主の体液性自然免疫応答から逃れるが、宿主はこれに対しオートファジーにより対抗する。オートファジーは細胞内のタンパク質等の代謝回転に機能するときは非特異的な分解系であるが、病原体排除には病原体認識分子による認識依存的に、菌の周辺に空間的に限局されて誘導される。このオートファジーの誘導機構とその空間的制御は、宿主細胞にとって不要な分解を避け、病原体を効率よく排除するために重要である。我々はこれまでに、ショウジョウバエをモデル生物として、細胞内寄生細菌であるリステリア菌の感染に応じて、病原体認識分子であるPGRP-LEによる菌の認識依存的に菌の周辺にオートファジーが誘導されることを明らかにしてきた。本研究では、その空間的制御を解明する目的で、まず、オートファジー誘導シグナルの解明を行った。近年、ほ乳類細胞においては、ユビキチン結合ドメインと、オートファジー関連因子であるAtg8(LC3)結合ドメインを有するp62が細胞内寄生細菌周辺に存在するユビキチンと共局在し、オートファゴゾーム膜とのアダプターとして機能することが示されている。本研究では、ショウジョウバエp62ホモログであるRef(2)Pが細胞内に侵入したリステリア菌の周囲に認識分子PGRP-LEと共に局在し、リステリア菌の細胞内増殖抑制に必要であることを見いだした。さらに、ref(2)がRNAウイルスであるDrosophila C virus (DCV), vesicular stomatitis virus (VSV)に対する個体としての抵抗性に必須であることを示した。VSV感染はショウジョウバエ細胞においてオートファジーを誘導することが報告されており、これらの結果は異なる病原体の感染に対して異なる認識分子により誘導されるオートファジーにおいて、ref(2)Pが共通のアダプターとして機能していることを示唆している。

Research Products

• [Journal Article] Cooperative regulation of the induction of the novel antibacterial listericin by PGRP-LE and the JAK/STAT pathway (2010)
  • Author(s): Akira Goto, Tamaki Yano, Jun Terashima, Shinzo Iwashita, Yoshiteru Oshima, Shoichiro Kurata
  • Journal Title: J.Biol.Chem. Volume: 285 Pages: 15731-15738
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An unexpected twist for autophagy in Crohn's disease (2009)
  • Author(s): Tamaki Yano, Shoichiro Kurata
  • Journal Title: Nature Immunology Vol.10 Pages: 134-135
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 病原体感染によるオートファジー誘導におけるref(2)(p62 homologue)の機能解析 (2011)
  • Author(s): 矢野環, 若林康介, 倉田祥一朗
  • Organizer: 第1回オートファジー研究会
  • Place of Presentation: 掛川
• [Presentation] ショウジョウバエPGRP-LEの細胞内寄生細菌に対するオートファジー誘導における構造活性相関解析 (2010)
  • Author(s): 白田陽一, 塩川祐子, 矢野環, 大島吉輝, 倉田祥一朗
  • Organizer: 日本生化学会東北支部会第76回例会
  • Place of Presentation: 福島
  • Year and Date: 2010-05-08
• [Presentation] エピジェネティックな制御に関わるWGEタンパク質の挙動解析 (2010)
  • Author(s): 小澤奈央, 矢野環, 古橋寛史, 倉田祥一朗
  • Organizer: 日本生化学会東北支部会第76回例会
  • Place of Presentation: 福島
  • Year and Date: 2010-05-08
• [Presentation] ショウジョウバエPGRP-LEの細胞内リステリア菌認識によるオートファジー誘導機構解析 (2010)
  • Author(s): 矢野環, 若林康介, 倉田祥一朗
  • Organizer: 日本比較免疫学会 第22回学術集会
  • Place of Presentation: 福岡
• [Presentation] ペプチドグリカン認識タンパク質(PGRP)-LEのリステリア菌に対するオートファジー誘導における構造活性相関 (2010)
  • Author(s): 白田陽一、塩川裕子、矢野環、大島吉輝、倉田祥一朗
  • Organizer: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] 細胞内寄生細菌感染依存的なオートファジー誘導におけるp62(ref(2)P)の機能解析 (2010)
  • Author(s): 若林康介, 矢野環, 倉田祥一朗
  • Organizer: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] 器官特異性決定に関わるWGEタンパク質の細胞内局在とその機能解析 (2010)
  • Author(s): 小澤奈央, 古橋寛史, 矢野環, 倉田祥一朗
  • Organizer: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] ペプチドグリカン認識タンパク質PGRP-LEによる細胞内寄生細菌の認識とオートファジーによる排除 (2009)
  • Author(s): 矢野環
  • Organizer: 日本薬学会東北支部第8回生物科学若手研究セミナー
  • Place of Presentation: 東北薬科大学(仙台市)
  • Year and Date: 2009-09-12
• [Presentation] ショウジョウバエPGRP-LEによる細胞内寄生細菌の認識と排除 (2009)
  • Author(s): 矢野環
  • Organizer: 第82回日本生化学会大会シンポジウム
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド(神戸市)
• [Presentation] ショウジョウバエ異物認識分子PGRP-LEによるリステリア菌認識依存的なオートファジー誘導の分子機構 (2009)
  • Author(s): 矢野環、塩川裕子、白田陽一、大島吉輝、倉田祥一朗
  • Organizer: 日本比較免疫学会第21回学術集会
  • Place of Presentation: 日本大学(藤沢市)
• [Presentation] ショウジョウバエ異物認識分子PGRP-LEによる細胞内寄生細菌感染の認識と排除 (2009)
  • Author(s): 矢野環、倉田祥一朗
  • Organizer: 昆虫ワークショップ09福岡
  • Place of Presentation: ウェルサンピア福岡(福岡市)
• [Presentation] ショウジョウバエPGRP-LEによるリステリア菌認識依存的なオートファジー誘導の分子機構解析 (2009)
  • Author(s): 矢野環、塩川裕子、白田陽一、大島吉輝、倉田祥一朗
  • Organizer: 第32回日本分子生物学会大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜市)
• [Remarks]
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~seimei/seimei_original.html