BMPシグナルが制御する幹細胞による腎臓の発生・再生・癌進展メカニズムの解明

• Project/Area Number: 21200080
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research a proposed research project)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Kidney internal medicine; Experimental pathology
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 柳田 素子 京都大学, 准教授 (70378769)
• Project Period (FY): 2009 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥30,940,000 (Direct Cost: ¥23,800,000、Indirect Cost: ¥7,140,000); Fiscal Year 2011: ¥10,010,000 (Direct Cost: ¥7,700,000、Indirect Cost: ¥2,310,000); Fiscal Year 2010: ¥10,010,000 (Direct Cost: ¥7,700,000、Indirect Cost: ¥2,310,000); Fiscal Year 2009: ¥10,920,000 (Direct Cost: ¥8,400,000、Indirect Cost: ¥2,520,000)
• Keywords: 腎臓病 / BMP / 幹細胞 / 慢性腎臓病 / 再生 / 発生 / ネフロン / 腎臓

Research Abstract

本研究では、本研究は組織幹細胞の維持システムを中心として、腎臓の発生段階および成体腎の修復、腎細胞がんの進展における骨形成因子BMPの役割を解明することを目標とした。
【1】腎発生における幹細胞(後腎間葉系細胞)維持に関するBMP-7の機能解析と下流エフェクター分子の同定
申請者はBMP7欠損マウスで腎臓の機能単位であるネフロン数が少ないことに着目し、BMP7が腎臓のネフロン前駆細胞プールを未分化な状態で維持、生存させることを見いだした。さらにこの下流因子シグナルとしてSmadおよびsix2を同定し、BMP7/Smad/Six2経路が前駆細胞維持に必須であることを発見した。現在論文投稿し、revise中である。申請者らは同マウスの前脳でも幹細胞が減少していることを見出しており、BMP7が広範な幹細胞維持に関与していると考えられる。
【2】成体腎のさまざまな細胞におけるBMP拮抗分子の機能解析
申請者は、成体腎の遠位尿細管にはUSAG-1が、近位尿細管にはTsukushiが、ポドサイトにはTwsgが発現しており、それぞれの欠損マウスで、腎障害がどのように修飾されるか検証した。USAG-1欠損マウスでは、近位尿細管障害や糸球体障害が軽減したほか(文献1)、Tsukushi欠損マウスでは組織幹細胞が存在すると言われる近位尿細管の増殖が増加し、腎障害修復が促進されること、Twsg欠損マウスではポドサイト障害に抵抗性であることを見いだした(投稿準備中)。
【3】腎細胞がんの進展におけるBMPシグナルの役割の解析
癌にも癌幹細胞が存在し、治療抵抗性の原因となっている。申請者はBMP7の下流因子six2がヒト腎細胞がんに高発現することを見いだし、悪性度との相関について検討を行った。
本研究は申請者が見出した発生段階におけるBMP-7の幹細胞維持システムに端を発し、「発生、腎臓病、癌」という異なったシステムにおける幹細胞とBMPの共通原理を探求した。

Research Products

• [Journal Article] Loss of the BMP antagonist USAG-1 ameliorates disease in a mouse model of the progressive hereditary kidney disease Alport syndrome (2010)
  • Author(s): Yanagita M, et al.
  • Journal Title: J Clin Invest. Volume: 120 Pages: 768-77
  • NAID: 120001920754
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Antagonists of bone morphogenetic proteins in kidney diseases (2010)
  • Author(s): Yanagita M, et al.
  • Journal Title: Curr Opin Invest Drugs Volume: 182 Pages: 315-22
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Loss of the BMP antagonist, USAG-1 ameliorates disease in a mouse model of progressive hereditary kidney disease Alport syndrome (2010)
  • Author(s): Mari Tanaka
  • Journal Title: Journal of Clinical Investigation 120 Pages: 768-777
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] BMP antagonists in kidney diseases (2010)
  • Author(s): Motoko Yanagita
  • Journal Title: Curr Opin Invest Drugs 11 Pages: 315-322
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Direct hematological toxicity and illegitimate chromosomal recombination caused by the systemic activation of CreER^<T2> (2009)
  • Author(s): Atsuko Y.Higashi
  • Journal Title: Journal of Immunology 182 Pages: 5633-5640
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] New horizons at the caudal embryos : coordinated urogenital/reproductive organ formation by growth factor signaling. (2009)
  • Author(s): Kentaro Suzuki
  • Journal Title: Curr Opin Genet Dev 19 Pages: 491-496
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] BMP modulators regulate the function of BMP during body patterning and disease progression (2009)
  • Author(s): Motoko Yanagita
  • Journal Title: Biofactors 35 Pages: 113-119
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 腎臓における幹細胞維持メカニズムの解明 (2010)
  • Author(s): 柳田素子
  • Organizer: 日本顕微鏡学会シンポジウム
  • Place of Presentation: 金沢(招待講演)
  • Year and Date: 2010-11-12
• [Presentation] Exploring the origin of the cells regenerating the kidneys (2010)
  • Author(s): 柳田素子
  • Organizer: 第42回日本臨床分子形態学会総会シンポジウム
  • Place of Presentation: 三島(招待講演)
  • Year and Date: 2010-09-25
• [Presentation] The role of BUT and TGF-β in kidney fibrosis (2010)
  • Author(s): Motoko Yanagita
  • Organizer: International Society of Nephrology, Nexus Symposium
  • Place of Presentation: Geneva, Switzerland(招待講演)
  • Year and Date: 2010-07-02
• [Presentation] How kidneys fail and regenerate. (2010)
  • Author(s): 柳田素子
  • Organizer: 東北大学GCOEセミナー
  • Place of Presentation: 仙台(招待講演)
  • Year and Date: 2010-06-11
• [Presentation] USAG-1, a novel BMP antagonist expressed in the kidney, accelerates acute and chronic kidney injury (2010)
  • Author(s): Motoko Yanagita
  • Organizer: Annual session of the Society of Cardiovascular Endocrinology and Metabolism
  • Place of Presentation: 奈良(招待講演)
  • Year and Date: 2010-04-01
• [Presentation] BMPとその調節因子が職りなす腎臓病の素因決定、進展のメカニズム (2009)
  • Author(s): 柳田素子
  • Organizer: 長野腎臓病フォーラム
  • Place of Presentation: 信州大学
  • Year and Date: 2009-08-22
• [Presentation] 腎臓病研究は面白い! (2009)
  • Author(s): 柳田素子
  • Organizer: 日本腎臓学会総会
  • Place of Presentation: バシフィコ横浜
  • Year and Date: 2009-06-05
• [Book] Oxidative Stress and Hypoxia in Renal Disorders (2010)
  • Author(s): Takashi Yokoo, Motoko Yanagita
  • Publisher: Human Press/Springer Science(In press)
• [Book] Oxidative Stress and Hypoxia in Renal Disorders
  • Author(s): Takashi Yokoo, Motoko Yanagita
  • Publisher: The Human Press/Springer Science(In press)
• [Remarks]
  • URL: http://www.cp.kyoto-u.ac.jp/Yanagita/index.htm