Rbがん抑制遺伝子欠損によって誘導される蛋白質高イソプレニル化の研究

• Project/Area Number: 21390093
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Pathological medical chemistry
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 高橋 智聡 Kanazawa University, がん研究所, 教授 (50283619)
• Project Period (FY): 2009 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥18,460,000 (Direct Cost: ¥14,200,000、Indirect Cost: ¥4,260,000); Fiscal Year 2011: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000); Fiscal Year 2010: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000); Fiscal Year 2009: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000)
• Keywords: Rb / イソプレニル化 / がん / 悪性進展 / 解糖系 / 脂肪合成系 / 脂肪酸 / Ras / ファルネシル化阻害剤 / CAAXモチーフ / 悪性化 / 抗がん剤

Research Abstract

Rb不活性化によって誘導されるイソプレニル化の亢進は、Rb-E2F複合体によるSREBP転写因子群の転写制御によるものと考えられる。今年度は、RbとSREBP転写因子群の遺伝学的関係を更に探求した。様々な遺伝学低背景をもつ細胞においてRbをノックダウンすることによって、Rb蛋白質不活性化によるSREBP転写因子群の転写亢進は、がん抑制遺伝子p53のステータスによって大きく左右されることがわかった。SREBP転写因子群によって転写制御を受ける遺伝子のなかにfatty acid synthaseがある。これは、腫瘍の悪性進展過程において発現が誘導され、その産物に対する阻害剤には、種々のがんにおける治療効果が期待されている。がん細胞において特異的に観察される代謝異常は、Warburg効果として有名な解糖系の亢進と、もうひとつは、脂肪酸合成の亢進である。ヒトの大半のがんで異常の観察されるRbおよびp53が、脂肪代謝経路においてクロストークしているという発見である。また、p53は、すでに、解糖系の様々な酵素の転写制御に関わることが報告されている。更には、Rb不活性化によってSREBPが強く誘導される細胞は、スフィア形成や、胚性遺伝子の発現誘導など、幹細胞のような挙動を示すこともわかってきた。がんの代謝異常とがん幹細胞をつなぐ知見である可能性がある。以上の発見は、がん細胞における代謝異常出現の機構と意義を説明するのみならず、このような代謝異常の制御ががんの克服に繋がるであろうことを明確に指し示すものと考える。今後は、がん悪性進展におけるSREBP転写因子群とその下流遺伝子の働きに焦点をあてて研究を進める。

Research Products

• [Journal Article] Reversion-inducing cysteine-rich protein with Kazal motifs interferes with epidermal growth factor receptor signaling. (2011)
  • Author(s): Kitajima S, Miki T, Takegami Y, Kido Y, Noda M, Hara E, Shamma A, Takahashi C.
  • Journal Title: Oncogene Volume: 30(6) Pages: 737-750
  • NAID: 120002907445
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of the Reck tumor suppressor protein in maternal and embryonic vascular remodeling in mice. (2010)
  • Author(s): Chandana EP, Maeda Y, Ueda A, Kiyonari H, Oshima N,Yamamoto M, Kondo S, Oh J, Takahashi R, Yoshida Y, Kawashima S, Alexander DB, Kitayama H, Takahashi C, Tabata Y, Matsuzaki T, Noda M.
  • Journal Title: BMC Dev Biol. Volume: 10 Pages: 84-84
  • NAID: 120002511238
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] What we learn from transformation suppressor genes : lessons from RECK. (2010)
  • Author(s): Noda M, Takahashi C, Matsuzaki T, Kitayama H.
  • Journal Title: Future Oncol. Volume: 6(7) Pages: 1105-1116
• [Journal Article] Hypoxia and RAS-signaling pathways converge on, and cooperatively downregulate, the RECK tumor-suppressor protein through microRNAs. (2010)
  • Author(s): Loayza-Puck F, Yoshida Y, Matsuzaki T, Takahashi C, Kitayama H, Noda M.
  • Journal Title: Oncogene Volume: 29(18) Pages: 2638-2648
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The β1-integrin-dependent function of RECK in physiologic and tumor angiogenesis. (2010)
  • Author(s): Miki T, Shamma A, Kitajima S,Takegami Y, Noda M, Nakashima Y, Watanabe K, Takahashi C.
  • Journal Title: Mol.Cancer Res. Volume: 8(5) Pages: 665-676
  • NAID: 120002224338
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The β1-integrin-dependent function of RECK in physiologic and tumorangiogenesis (2010)
  • Author(s): T.Miki, A.Shamma, S.Kitajima, Y.Takegami, M.Noda, Y.Nakashima, K.Watanabe, C.Takahashi
  • Journal Title: Mol.Cancer Res. (印刷中)
  • NAID: 120002224338
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hypoxia and RAS signaling pathways converge on, and cooperatively down-regulate, the RECK tumor suppressor protein via microRNAs (2010)
  • Author(s): F.Loayza-Puch, Y.Yoshida, T.Matsuzaki, C.Takahashi, H.Kitayama, M.Noda
  • Journal Title: Oncogene (オンライン)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rb regulates DNA damage response and cellular senescence through E2F-dependent suppression of N-Ras Isoprenylation (2009)
  • Author(s): A.Shamma, Y.Takegami, T.Miki, S.Kitajima, M.Noda, T.Obara, T.Okamoto, C.Takahashi
  • Journal Title: Cancer Cell 15 Pages: 255-269
  • NAID: 120001546496
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RECK forms cowbell-shaped dimmers and inhibits MMP-catalyzed cleavage of fibronectin (2009)
  • Author(s): A.Omura, T.Matsuzaki, K.Miio, T.Ogura, M.Yamamoto, A.Fujita, K.Okawa, H.Kitayama, C.Takahashi, C.Sato, M.Noda
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 284 Pages: 3461-3169
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulation of Notch signaling and its polarity mediated by ectodomain shedding of DSL ligands (2009)
  • Author(s): C.Takahashi, T.Muraguchi, Y.Takegami, T.Miki
  • Journal Title: Tanpakushitsu Kakusan Koso (in Japanese) 54(13) Pages: 1742-1746
  • NAID: 40016835263
• [Journal Article] The genetic and biochemical interactions of Rb and ras (2009)
  • Author(s): C.Takahashi, Y.Takegami, A.Shamma
  • Journal Title: Seikagaku (in Japanese) 81(10) Pages: 873-883
  • NAID: 10026298655
• [Presentation] ATM mediates the Rb-loss-induced DNA damage response and cellular senescence through chromatin remodeling and p161nk4a regulation. (2010)
  • Author(s): Shamma A, Takahashi C.
  • Organizer: 第69回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪府)
  • Year and Date: 2010-09-24
• [Presentation] RB-RAS経路とがんの悪性進展 (2010)
  • Author(s): 高橋智聡
  • Organizer: 第3回SYMPHONY
  • Place of Presentation: ホテルメトロポリタン・エドモンド(東京都) 招待講演
  • Year and Date: 2010-09-05
• [Presentation] The Rb-Ras pathway in malignant progression. (2010)
  • Author(s): Takahashi C, Shamma A.
  • Organizer: International Cancer Biology Symposium at National Sun Yat-Sen University
  • Place of Presentation: 国立中山大学(Taiwan) 招待講演
  • Year and Date: 2010-06-08
• [Presentation] RECK regulates p53-p21-dependent cellular senescence in mouse embryonic fibroblasts (2009)
  • Author(s): 北嶋俊輔, 三木高雄, 高橋智聡
  • Organizer: 日本分子生物学会年会ポスター発表
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 (神奈川)
  • Year and Date: 2009-12-12
• [Presentation] The genetic interaction of Rb and ras unveiled by the study of compound knockout mice (2009)
  • Author(s): C.Takahashi, Yujiro Takegami, Takao Miki, Shunsuke Kitajima, A.Shamma
  • Organizer: 日本生化学会大会シンポジウム
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場 (兵庫)
  • Year and Date: 2009-10-22
• [Presentation] Critical role of cellular senescence mediated by N-Ras isoprenylation in suppressing Rb-deficient C-cell carcinogenesis (2009)
  • Author(s): A.Shamma, C.Takahashi
  • Organizer: 日本癌学会総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 (神奈川)
  • Year and Date: 2009-10-02
• [Presentation] Regulation of Notch signaling and its polarity mediated by ectodomain shedding of DSL ligands (2009)
  • Author(s): C.Takahashi, T.Muraguchi, Y.Takegami, T.Miki
  • Organizer: 日本癌学会総会シンポジウム
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 (神奈川)(口頭発表)
  • Year and Date: 2009-10-01
• [Presentation] RECKによるp21CIP1依存的な細胞増殖・細胞老化の制御 (2009)
  • Author(s): 北嶋俊輔, 三木高雄, 高橋智聡
  • Organizer: 日本病態プロテアーゼ学会ポスター発表
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター (大阪)
  • Year and Date: 2009-08-21
• [Presentation] The function and mechanism of pRb-N-Ras pathway in metastatic conversion of neuroendocrine thyroid tumor (2009)
  • Author(s): C.Takahashi, A.Shamma
  • Organizer: Korean Society for Biochemistry and Molecular Bidogy (KSBMB) シンポジウム
  • Place of Presentation: COEX (Seoul, Korea)
  • Year and Date: 2009-05-13
• [Book] 「Rasシグナル制御と発癌」実験医学増刊号Vol.29 No.2秒進分歩する癌研究と分子標的治療原英二、平尾敦、矢野聖二、佐谷秀行編 (2011)
  • Author(s): 高橋智聡
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 羊土社
• [Book] 「その他腫瘍モデル」完全版マウス・ラット疾患モデル活用ハンドブック秋山徹、奥山隆平、河府和義編 (2010)
  • Author(s): 北嶋俊輔、石川智夫、木戸敬治、高橋智聡
  • Total Pages: 18
  • Publisher: 羊土社
• [Remarks]
  • URL: http://www.kanazawa-u.ac.jp/~ganken/index.html
• [Remarks]
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  • URL: http://www.kanazawa-u.ac.jp/~ganken/index.html
• [Remarks]