炎症性細胞に特有の新しいTLR9制御機構の解明

• Project/Area Number: 21390123
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Experimental pathology
• Research Institution: Research Institute, International Medical Center of Japan
• Principal Investigator: 反町 典子 独立行政法人国立国際医療研究センター, その他 (30217468)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 笹渡 繁巳 独立行政法人国立国際医療研究センター, 消化器疾患研究部・消化器免疫研究室, 研究員 (30450597)
• Project Period (FY): 2009 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥15,990,000 (Direct Cost: ¥12,300,000、Indirect Cost: ¥3,690,000); Fiscal Year 2011: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2010: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2009: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
• Keywords: TLR9 / Solute carrier family 15A4 / NOD1 / cytokine / lysosome / histidine / colitis / TLR / 抑制性レセプター / 樹状細胞

Research Abstract

樹状細胞やマクロファージは、外来異物の認識・取込みと抗原提示、サイトカイン産生を介して免疫応答の惹起に根幹的な役割を果たしている。これらの細胞は、Toll like receptor (TLR)を介して微生物由来成分を認識するが、TLRを介したシグナル伝達の制御機構は不明な点が多い。本研究は、樹状細胞やマクロファージに優先的に発現する抑制性レセプターLy49Qによる新規TLR9のシグナル制御機構を明らかにし、さらにその制御破たんがプラスマ樹状細胞およびマクロファージの機能にどのような影響を及ぼすかを明らかにすることを目的とした。
Ly49Qに会合するチロシンフォスファターゼSHP1およびSHP2の種々の変異体を用いて、これらのフォスファターゼがLy49QによるTLR9シグナルの制御に重要な役割を果たすことを明らかにした。
また、Ly49Q欠損マウスを用いて、TLR9刺激存在下におけるプラスマ樹状細胞の生存にLy49Qが重要な役割を果たすことを明らかにした。Ly49Q欠損プラスマ樹状細胞では、TLR9刺激存在下で細胞死が認められた。この細胞死はカテプシンおよびカスパーゼ阻害剤で細胞死が抑制されたことから、ピロトーシス様細胞死であることが強く示唆された。さらにTLR9刺激存在下では、Ly49Q欠損プラスマ樹状細胞でライソゾーム内カテプシンの細胞質への浸出が認められ、さらにIL-1 の産生が亢進することから、Ly49Q欠損によってプラスマ樹状細胞のライソゾームの不安定化が引き起こされることが強く示唆され、Ly49Qがライソゾームの品質管理に関わる可能性が示された。

Research Products

• [Journal Article] The solute carrier family 15A4 regulates TLR9 and NOD1 functions in the innate immune system and promotes colitis in mice. (2011)
  • Author(s): Sasawatari, S., et al.
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 140 Pages: 1513-1525
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The innate immune system in host mice targets cells with allogenic mitochondrial DNA. (2010)
  • Author(s): Ishikawa, K., et al.
  • Journal Title: J.Exp.Med Volume: 207 Pages: 2297-2305
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dynamic distribution of muscle-specific calpain in mice has a key role in physical-stress adaptation and is impaired in muscular dystrophy. (2010)
  • Author(s): Ojima, K., et al.
  • Journal Title: J Clin Invest. Volume: 120 Pages: 2672-2683
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Calpain 8/nCL-2 and calpain 9/nCL-4 constitute an active protease complex, G-calpain, involved in gastric mucosal defense. (2010)
  • Author(s): Hata, S., et al.
  • Journal Title: PLoS Genetics Volume: 6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ly49Q plays a crucial role in neutrophil polarization and migration by regulating raft trafficking (2010)
  • Author(s): Sasawatari, S, Yoshizaki, M, Taya C., et al.
  • Journal Title: Immunity 32 Pages: 200-213
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ly49Q, an ITIM-bearing NK receptor, positively regulates osteoclast differentiation (2010)
  • Author(s): Hayashi M, Nakashima T, Kodama T, et al.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. 393 Pages: 432-438
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Spatiotemporal regulation of intracellular trafficking of TLR9 by an inhibitory receptor, Ly49Q (2009)
  • Author(s): Yoshizaki M., Tazawa A., Kasumi E., et al.
  • Journal Title: BLOOD 114 Pages: 1518-1527
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 抑制性レセプター-Ly49QによるTLR9シグナル制御機構 (2010)
  • Author(s): 反町典子, 他
  • Organizer: 第6回血液学若手研究者勉強会(麟麟塾)
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-06-05
• [Presentation] 自然免疫制御におけるSLC15A4の重要性 (2010)
  • Author(s): 笹渡繁巳、反町典子
  • Organizer: 第19回東京免疫フォーラム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-02-24
• [Presentation] アロミトコンドリアに対する自然免疫応答 (2010)
  • Author(s): 今西泰赳、反町典子
  • Organizer: 第19回東京免疫フォーラム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-02-24
• [Presentation] A crucial role of Ly49Q in neutrophil polarization and migration by regulating raft trafficking. (2010)
  • Author(s): Sasawatari, S., et al.
  • Organizer: 12^<th> Meeting of the Society for Natural Immunity
  • Place of Presentation: Croatia
• [Presentation] Ly49Q regulates intracellular trafficking of TLR9/CpG. (2010)
  • Author(s): Yoshizaki, M., et al.
  • Organizer: 12^<th> Meeting of the Society for Natural Immunity
  • Place of Presentation: Croatia
• [Presentation] Ly49Q plays a crucial role in neutrophil polarization and migration by regulating raft trafficking. (2010)
  • Author(s): Sasawatari, S., et al.
  • Organizer: 14th International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] An inhibitory receptor, Ly49Q regulates intracellular trafficking of TLR9 and type I IFN production. (2010)
  • Author(s): Yoshizaki, M., et al.
  • Organizer: 14th International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] アロ由来ミトコンドリアDNAに対する自然免疫応答 (2010)
  • Author(s): 今西泰赳, 他
  • Organizer: BMB2010(第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会 合同大会)
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] The innate immune system in host mice targets cells with allogenic mitochondrial DNA. (2010)
  • Author(s): Imanishi, H., et al
  • Organizer: 7th ASMRM (Asian symposium of Mitochondrial Research and Medicine) and 10th J-mit (Japanese Mitochondrial Research and Medicine)
  • Place of Presentation: Fukuoka
• [Presentation] A crucial role of Ly49Q-mediated dynamic regulation of lipid rafts in neutrophils (2009)
  • Author(s): 笹渡繁巳
  • Organizer: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] An inflammatory cell-specific regulatory mechanism of lipid rafts mediated by Ly49Q and MHC class I (2009)
  • Author(s): 吉崎真理子
  • Organizer: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] Spatiotemporal regulation of intracellular trafficking of TLR9 by an inhibitory receptor, Ly49Q (2009)
  • Author(s): 吉崎真理子
  • Organizer: The First International Kishimoto Foundation Symposium "Immune Regulation : Present and Future"
  • Place of Presentation: 大阪
• [Remarks]
  • URL: http://www.ncgm.go.jp/rese/top/j/rese_MolePro.html