消化管免疫系の状態を決定する腸内細菌の探索

• Project/Area Number: 21390150
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Immunology
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 本田 賢也 The University of Tokyo, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60334231)
• Project Period (FY): 2009 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥18,460,000 (Direct Cost: ¥14,200,000、Indirect Cost: ¥4,260,000); Fiscal Year 2011: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000); Fiscal Year 2010: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000); Fiscal Year 2009: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000)
• Keywords: 腸内細菌 / TH17細胞 / Treg細胞 / 粘膜免疫 / ノトバイオート / 無菌マウス / 腸内フローラ / クロストリジウム / Th17細胞 / サイトカイン / IL-10

Research Abstract

消化管管腔内には、約500種瀕の常在細菌が存在し、免疫細胞と常に相互作用している。腸内細菌はそれぞれがそれぞれ異なる特性を持ち、免疫系に異なる影響を与えていると考えられる。インターロイキン17を産生するCD4陽性制御性T細胞(TH17細胞)は、消化管粘膜に特異的・恒常的に存在する。また転写因子Foxp3を発現するCD4陽性制御性T細胞(Treg細胞)も、マウス体内において消化管粘膜に最も多く存在する。これらの免疫細胞群は腸内細菌によってその分化が誘導されていると考えられるが、腸内細菌それぞれの特性の理解が全く不十分であるためその詳細は明らかになっていなかった。本研究においては、腸内細菌のある特定の菌のみが生着したマウス"ノトバイオート(gnotobiote)"を複数種作製し、TH17細胞・Treg細胞分化に深く影響を及ぼす細菌をスクリーニングするシステムを確立した。それによって、TH17細胞あるいはTreg細胞を誘導する腸内細菌種を絞り込むことを試みた。その結果、TH17細胞を誘導する細菌として、セグメント細菌(Segmented filamentous bacteria)を同定することに成功した。一方Treg細胞の誘導には、クロストリジウム属菌(特にクラスターIVとXIVaに属するクロストリジウム属菌)が重要な役割を果たしていることも見出した。即ち、無菌マウスに於いては、TH17細胞・Treg細胞共に著減しているが、セグメント細菌あるいは46株のクロストリジウム属菌の投与によって、TH17細胞あるいはTreg細胞それぞれの数が十分に回復することを見出した。更に、セグメント細菌の消化管への定着は、病原性細菌防御に正に働くこと、またクロストリジウム属菌の消化管への定着は、腸炎とIgE誘導刺激に対する抵抗性を宿主に付与することも明らかとなった。これらの結果を応用することで、腸内細菌を利用した様々な疾患に対する新たな治療法開発につながると考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species (2011)
  • Author(s): Koji Atarashi, Takeshi Tanoue, 他14名, Kenya Honda
  • Journal Title: Science Volume: 331 Pages: 337-341
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Immune responses to gut microbiota-commensals and pathogens. (2010)
  • Author(s): Takeshi Tanoue, Yoshinori Umesaki, Kenya Honda
  • Journal Title: Gut Microbes Volume: 1 Pages: 224-233
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. (2009)
  • Author(s): Ivanov II, Atarashi K, 他13名, Honda K, Littman DR.
  • Journal Title: Cell 30 Pages: 485-498
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] NFATc1 mediates Toll-like receptor-independent innate immune responses during Trypanosoma cruzi infection. (2009)
  • Author(s): Kayama H, 他8名, Honda K, Yamamoto M, Takeda K.
  • Journal Title: PLoS Pathog. 5
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Commensal Bacteria-Mediated Treg Induction (2011)
  • Author(s): Kenya Honda
  • Organizer: Keystone Symposium Dendritic Cells and the Initiation of Adaptive Immunity
  • Place of Presentation: Santa Fe, USA
  • Year and Date: 2011-02-15
• [Presentation] Regulation of adaptive immune cell differentiation by intestinal commensal bacteria (2010)
  • Author(s): Kenya Honda
  • Organizer: 2nd TNO Beneficial Microbes Conference
  • Place of Presentation: NH Conference Centre Leeuwenhorst in Noordwijkerhout(オランダ)
  • Year and Date: 2010-03-16
• [Presentation] Immune regulation by intestinal microflora (2010)
  • Author(s): Kenya Honda
  • Organizer: Surface Barrier Immunology Study Group(SBARIS)2nd meting
  • Place of Presentation: 第一ホテル両国(東京都・墨田区)
  • Year and Date: 2010-01-29
• [Presentation] Immune regulation by intestinal microflora (2009)
  • Author(s): 本田賢也
  • Organizer: 日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪府)
  • Year and Date: 2009-12-04
• [Presentation] Immune regulation by intestinal microflora (2009)
  • Author(s): Kenya Honda
  • Organizer: The 9th Awaji International Forum on Infection and Immunity(AIFII)
  • Place of Presentation: The Westin Awaji Island Hotel(兵庫県)
  • Year and Date: 2009-09-10
• [Presentation] 腸内フローラによる免疫系制御 (2009)
  • Author(s): 本田賢也
  • Organizer: 高遠シンポジウム
  • Place of Presentation: 高遠さくらホテル(長野県伊那市高遠町)
  • Year and Date: 2009-08-28
• [Presentation] Mechanism of Th17 cell differentiation in the intestinal lamina propria (2009)
  • Author(s): Kenya Honda
  • Organizer: The 9th World Congress of Inflammation
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル(東京都)
  • Year and Date: 2009-07-09
• [Presentation] 腸内細菌によるTh17細胞の分化誘導機構 (2009)
  • Author(s): 本田賢也
  • Organizer: 日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都大学医学部芝蘭会館(京都府)
  • Year and Date: 2009-06-26
• [Presentation] Regulation of adaptive immune cell differentiation by intestinal commensal bacteria (2009)
  • Author(s): Kenya Honda
  • Organizer: US-Japan GI Executive Meeting
  • Place of Presentation: 京都府
  • Year and Date: 2009-06-19
• [Remarks]
  • URL: http://www.jst.go.jp/pr/announce/20101224-2/index.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.immunol.m.u-tokyo.ac.jp/?page=member&subpage=kenya