Development of highly selective inhibitors against individual MMPs

• Project/Area Number: 21570118
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Structural biochemistry
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: HIGASHI Shouichi 横浜市立大学, 大学院・生命ナノシステム科学研究科, 准教授 (10275076)
• Project Period (FY): 2009 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2011: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2010: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2009: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
• Keywords: 分子認識及び相互作用 / マトリックスメタロプロテアーゼ / MMP-2 / β-アミロイド前駆体タンパク質 / MMPインヒビター / タンパク質結晶構造解析 / 酵素活性阻害機構 / 高選択性阻害剤 / がんの浸潤・転移 / MMP-7 / コレステロール硫酸 / laminin-332 / fibronectin / 基質特異性変化 / 細胞表層プロテオリシス / 癌の浸潤・転移 / β-アミロイド前駆体タンパク / TIMP-2 / 血小板凝集 / 血栓症

Research Abstract

(1) We determined the crystal structure of the catalytic domain of MMP-2 in complex with decapeptide inhibitor APP-IP, and clarified its mode of the MMP-2-selective inhibition.(2) We designed a highly selective and strong inhibitor against MMP-2 by combining the MMP-2-selective peptide inhibitor APP-IP and physiological MMPs inhibitor TIMP-2.(3) We clarified the mechanism of the cholesterol sulfate-mediated alteration of the substrate preference of MMP-7 ; clarification of the mechanism provides the clue to develop MMP-7-selective inhibitors.

Research Products

• [Journal Article] Elevated expression of angiomodulin(AGM/IGFBP-rP1) in tumor stroma and its roles in fibroblast activation (2012)
  • Author(s): Eriko Komiya, Momoko Furuya, Naoko Watanabe, Yohei Miyagi, Shouichi Higashi, Kaoru Miyazaki
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 103 Pages: 691-699
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Elevated expression of angiomodulin (AGM/GFBP-rP1) in tumor stroma and its roles in fibroblast activation (2012)
  • Author(s): Eriko Komiya
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 102 Issue: 4 Pages: 691-699
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02203.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Downregulation of a newly identified laminin, laminin-3B11, in vascular basement membranes of invasive human breast cancers (2011)
  • Author(s): Taizo Mori, Yoshinobu Kariya, Eriko Komiya, Shouichi Higashi, Yohei Miyagi, Kiyotoshi Sekiguchi, and Kaoru Miyazaki
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 102 Pages: 1095-1100
  • NAID: 10029293987
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structural Basis for Matrix Metalloproteinase-2(MMP-2)-selective Inhibitory Action of・-Amyloid Precursor Protein-derived Inhibitor (2011)
  • Author(s): Hiroshi Hashimoto, Tomoka Takeuchi, Kyoko Komatsu, Kaoru Miyazaki, Mamoru Sato, and Shouichi Higashi
  • Journal Title: J. Biol. Chem Volume: 286 Pages: 33236-33243
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structural basis for matrix metalloproteinase-2 (MMP-2)-selective inhibitory action of β-amyloid precursor protein-derived inhibitor (2011)
  • Author(s): H.Hashimoto, T.Takeuchi, K.Komatsu, K.Miyazaki, M.Sato, S.Higashi
  • Journal Title: J.Biol.Chem. Volume: 286 Issue: 38 Pages: 33236-33243
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.264176
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Downregulation of a newly identified laminin, laminin-3B11, in vascular basement membranes of invasive human breast cancers. (2011)
  • Author(s): Taizo Mori
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 102 Pages: 1095-1100
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cholesterol Sulfate Alters Substrate Preference of Matrix Metalloproteinase-7 and Promotes Degradations of Pericellular Laminin-332 and Fibronectin (2010)
  • Author(s): Kazuhiro Yamamoto, Kaoru Miyazaki, and Shouichi Higashi
  • Journal Title: J. Biol. Chem Volume: 285 Pages: 28862-28873
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Laminin-3B11, a Novel Vascular-type Laminin Capable of Inducing Prominent Lamellipodial Protrusions in Microvascular Endothelial Cells (2010)
  • Author(s): Taizo Mori, Kota Ono, Yoshinobu Kariya, Takashi Ogawa, Shouichi Higashi, and Kaoru Miyazaki
  • Journal Title: J. Biol. Chem Volume: 285 Pages: 35068-35078
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cholesterol Sulfate Alters Substrate Preference of Matrix Metalloproteinase-7 and Promotes Degradations of Pericellular Laminin-332 and Fibronectin. (2010)
  • Author(s): Kazuhiro Yamamoto
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 285 Pages: 28862-28873
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Laminin-3B11, a Novel Vascular Type Laminin Capable of Inducing Prominent Lamellipodial Protrusions in Microvascular Endothelial Cells. (2010)
  • Author(s): Taizo Mori
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 285 Pages: 35068-35078
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Matrilysin Cleaves C-type Lectin Domain Family 3 Member A(CLEC3A) on Tumor Cell Surface and Modulates its Cell Adhesion Activity (2009)
  • Author(s): Jun Tsunezumi, Shouichi Higashi and Kaoru Miyazaki
  • Journal Title: J. Cell Biochem Volume: 106 Pages: 693-70
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Matrilysin(MMP-7)cleaves C-type lectin domain family 3 member A(CLEC3A)on tumor cell surface and modulates its cell adhesion activity (2009)
  • Author(s): Jun Tsunezumi
  • Journal Title: Journal of Cellular Biochemistry 106巻 Pages: 693-702
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Epithelial-mesenchymal transition(EMT) stimulates tumor cells to produce invadopodia-like protrusions in collagen matrix, suppressing cell growth (2011)
  • Author(s): Jun Oyanagi, Shouichi Higashi, Kaoru Miyazaki
  • Organizer: American Association for Cancer Research 102nd Annual Meeting
  • Place of Presentation: Orlando, FL
• [Presentation] MMP-2とAPP由来インヒビターペプチドとの複合体の結晶構造解析 (2011)
  • Author(s): 竹内友香、橋本博、宮崎香、佐藤衛、東昌市
  • Organizer: 第16回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] APP由来インヒビターペプチドによるMMP-2選択的阻害機構の解明 (2011)
  • Author(s): 竹内友香、橋本博、宮崎香、佐藤衛、東昌市
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] 上皮-間葉変換はコラーゲンゲル中でInvadopodia様の突起形成を促進する-方で細胞増殖を抑制する (2011)
  • Author(s): 小柳潤、佐藤拓輝、東昌市、宮崎香
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] 腫瘍由来接着因子IGFBP-rP1/TAFはヒト繊維芽細胞の増殖とフィブロネクチン産生を促進する (2011)
  • Author(s): 古宮栄利子、東昌市、宮崎香
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] がん浸潤マーカー・ラミニンγ2鎖は、がん細胞の血管内皮単層下への浸潤を促進する (2011)
  • Author(s): 佐藤拓輝、小柳潤、東昌市、宮崎香
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] Epithelial-mesenchymal transition (EMT) stimulates tumor cells to produce invadopodia-like protrusions in collagen matrix, suppressing cell growth (2011)
  • Author(s): 小柳潤
  • Organizer: American Association for Cancer Research 102nd Annual Meeting
  • Place of Presentation: Orlando, FL
• [Presentation] MMP-2とAPP由来インヒビターペプチドとの複合体の結晶構造解析 (2011)
  • Author(s): 竹内友香
  • Organizer: 第16回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪府豊中市千里ライフサイエンスセンター
• [Presentation] APP由来インヒビターペプチドによるMMP-2選択的阻害機構の解明 (2011)
  • Author(s): 竹内友香
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都市国立京都国際会館
• [Presentation] 上皮-間葉変換はコラーゲンゲル中でInvadopodia様の突起形成を促進する一方で細胞増殖を抑制する (2011)
  • Author(s): 小柳潤
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋市名古屋国際会議場
• [Presentation] 腫瘍由来接着因子IGFBP-rP1/TAFはヒト繊維芽細胞の増殖とフィブロネクチン産生を促進する (2011)
  • Author(s): 古宮栄利子
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋市名古屋国際会議場
• [Presentation] がん浸潤マーカー・ラミニンγ2鎖は、がん細胞の血管内皮単層下への浸潤を促進する (2011)
  • Author(s): 佐藤拓輝
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋市名古屋国際会議場
• [Presentation] MMP-2に対し、高い特異性と阻害活性をもつインヒビタータンパク質の分子設計 (2010)
  • Author(s): 東昌市、宮崎香
  • Organizer: 第69回日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] 血管基底膜に存在する新規ラミニン分子3B11の性質と腫瘍血管における発現抑制 (2010)
  • Author(s): 森泰三、東昌市、関口清俊、宮城洋平、宮崎香
  • Organizer: 第69回日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] IGF結合タンパク質様分子IGFBP-rP1の乳がん組織血管での発現誘導 (2010)
  • Author(s): 伊勢まりい、古宮栄利子、古谷桃子、東昌市、宮崎香
  • Organizer: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] IGF結合タンパク質様分子(IGFBP-rP1)の腫瘍増殖抑制における間質との相互作用 (2010)
  • Author(s): 古谷桃子、古宮栄利子、東昌市、宮崎香
  • Organizer: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] 細胞表層のコレステロール硫酸を介したMMP-7前駆体(proMMP-7)活性化機構の解析 (2010)
  • Author(s): 小松恭子、東昌市、宮崎香
  • Organizer: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] コレステロール硫酸との相互作用に伴うMMP-7の基質特異性変化と細胞近傍タンパク質の選択的分解促進機構 (2010)
  • Author(s): 東昌市、山本和博、宮崎香
  • Organizer: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] がん浸潤マーカー「ラミニンγ2鎖」と血管内皮細胞の相互作用 (2010)
  • Author(s): 佐藤拓輝、小柳潤、藤田幸、東昌市、宮崎香
  • Organizer: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] コレステロール硫酸との相互作用に伴うMMP-7の基質特異性変化と細胞近傍タンパク質の選択的分解促進機構 (2010)
  • Author(s): 東昌市
  • Organizer: 第33回分子生物学会/第83回日本生化学会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] マトリプターゼ(MT-SP1)によるCTGF(IGFBP-rP2)の切断と腫瘍増殖促進作用 (2009)
  • Author(s): 寺田翔
  • Organizer: 第82回 日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸市
  • Year and Date: 2009-10-23
• [Presentation] マトリックスメタロプロテアーゼ-2(MMP-2)に対し、高い特異性を持つインヒビタータンパク質の設計 (2009)
  • Author(s): 廣瀬智一
  • Organizer: 第82回 日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸市
  • Year and Date: 2009-10-23
• [Presentation] Insulin-like growth factor binding protein-related protein 1(1rP1/TAF) synergistically modulates tumor cell adhesion with laminin-332(laminin-5) (2009)
  • Author(s): Eriko Komiya, Marii Ise, Yuichiro Sato, Shouich Higashi and Kaoru Miyazaki
  • Organizer: Yokosuka Science Festa 2009 8^<th> Pan-pacific connective Tissue Societies Symposium
  • Place of Presentation: Yokosuka Japan
• [Presentation] IGFBP-rP1/TAFとラミニン332のがん細胞に対する協調的な促進作用 (2009)
  • Author(s): 古宮栄利子、東昌市、宮崎香
  • Organizer: 第68回日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] マトリプターゼ(MT-SP1)によるCTGF(IGFBP-rP2)の切断と腫瘍増殖促進作用 (2009)
  • Author(s): 寺田翔、迫田明子、東昌市、宮崎香
  • Organizer: 第82回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] マトリックスメタプロテアーゼ-2(MMP-2)に対し、高い特異性を持つインヒビタータンパク質の設計 (2009)
  • Author(s): 廣瀬智一、東昌市、宮崎香
  • Organizer: 第82回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Remarks]
  • URL: http://www.yokohama-cu.ac.jp/
• [Remarks]
  • URL: http://www.yokohama-cu.ac.jp
• [Remarks]
  • URL: http://www.yokohama-cu.ac.jp
• [Remarks]
  • URL: http://www.yokohama-cu.ac.jp
• [Patent(Industrial Property Rights)] β-アミロイド前駆体蛋白質由来マトリックスメタロプロテアーゼ2インヒビターペプチドと組織メタロプロテアーゼ阻害物質との融合タンパク質 (2009)
  • Inventor(s): 東昌市
  • Industrial Property Rights Holder: 公立大学法人横浜市立大学
  • Filing Date: 2009-10-05
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] β-アミロイド前躯体蛋白質由来マトリックスメタロプロテアーゼ2インヒビターペプチドと組織メタロプロテアーゼ阻害物質との融合タンパク質 (2009)
  • Inventor(s): 東昌市
  • Industrial Property Rights Holder: 公立大学法人横浜市立大学
  • Filing Date: 2009-10-05
  • Overseas