Understanding mechanisms underlying an increased sensitivity of central nervous system to therapeutic compounds with decreased renal function for dose optimization and individualizing treatment

• Project/Area Number: 21590159
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Medical pharmacy
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: AIBA Tetsuya 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (00231754)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): KUROSAKI Yuji 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (90161786) ; KAWASAKI Hiromu 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (60125151)
• Project Period (FY): 2009 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2011: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2010: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2009: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: 腎障害 / 薬効変動 / 肝代謝 / 薬物代謝酵素 / 発現変動 / 脈絡叢 / 中枢神経 / CYP3A / NKCC1 / 炎症 / テーラーメード医療 / CYP3A2 / 腎不全 / 個体差 / 薬物感受性 / 薬物療法 / 投与設計

Research Abstract

It has been elucidated that the hepatic expression of the drug metabolizing enzyme is altered with a decreased renal function. The expression of electrolyte transporter in choroid plexus also varies when renal function is impaired. These findings suggest that an increased sensitivity of central nervous system to therapeutic compounds is caused by the increase in the drug disposition to central nervous system. The increased drug disposition seems to be a result of an altered hepatic enzyme expression in conjunction with a perturbed homeostasis of central nervous system with an altered choroid plexial expression of electrolyte transporters.

Research Products

• [Journal Article] Comparative study on altered hepatic metabolism of CYP3A substrates in rats with glycerol-induced acute renal failure (2012)
  • Author(s): Kusaba J-I, Kajikawa N, Kawasaki H, Kurosaki Y, Aiba T
  • Journal Title: Biopharm Drug Dispos Volume: 33 Pages: 22-29
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparative study on altered hepatic metabolism of CYP3A substrates in rats with glycerol-induced acute renal failure (2012)
  • Author(s): Jun-ichi Kusaba
  • Journal Title: Biopharmaceutics and Drug Disposition Volume: 33 Issue: 1 Pages: 22-29
  • DOI: 10.1002/bdd.1774
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pharmacodynamic characterization of nitric oxide-mediated vasodilatory activity in isolated perfused rat mesenteric artery bed (2011)
  • Author(s): Inoue S, Aiba T, Masaoka Y, Shimizu K, Komori Y, Mio M, Takatori S, Kawasaki H, Kurosaki Y
  • Journal Title: Biol Pharm Bull Volume: 34 Pages: 1487-1492
  • NAID: 130001872445
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pharmacokinetic properties of newly synthesized retinoid X receptor agonists possessing a 6-[N-ethy-N-(3-akoxy-4-isopropyrphenyl)amino]nicotinic acid skeleton in rats (2011)
  • Author(s): Akemi Ogasawara
  • Journal Title: Drug Development and Industrial Pharmacy Volume: 37 Issue: 9 Pages: 1060-1067
  • DOI: 10.3109/03639045.2011.559247
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pharmacodynamic characterization of nitric oxide-mediated vasodilatory activity in isolated perfused rat mesenteric artery bed (2011)
  • Author(s): Shinsuke Inoue
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 34 Pages: 1487-1492
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Empirical approach for improved estimation of unbound serum concentrations of valproic acid in epileptic infants by considering their physical development (2011)
  • Author(s): Satoshi Ueshima
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 31 Pages: 108-113
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Altered electrolyte handling of the choroid plexus in rats with glycerol-induced acute renal failure (2010)
  • Author(s): Ishikawa A, Kono K, Sakae R, Aiba T, Kawasaki H, Kurosaki Y
  • Journal Title: Biopharm Drug Dispos Volume: 31 Pages: 455-463
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Altered electrolyte handling of the choroid plexus in rats with glycerol-induced acute renal failure (2010)
  • Author(s): Atsuko Ishikawa
  • Journal Title: Biopharmaceutics and Drug Disposition Volume: 31 Pages: 455-463
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Population pharmacokinetic analysis of vancomycin using serum cystatin C as a marker of renal function (2010)
  • Author(s): Akihiro Tanaka
  • Journal Title: Antimicrobial Agents and Chemotherapy 54 Pages: 778-782
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparative study of increased plasma quinidine concentration in rats with glycerol-and cisplatin-induced acute renal failure (2009)
  • Author(s): Izuwa Y, Kusaba J-I, Horiuchi M, Aiba T, Kawasaki H, Kurosaki Y
  • Journal Title: Drug Metab Pharmacokinet Volume: 24 Pages: 451-457
  • NAID: 10025724709
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Poor applicability of estimation method for adults to calculate unbound serum concentrations of valproic acid in epileptic neonates and infants (2009)
  • Author(s): Satoshi Ueshima
  • Journal Title: Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 34 Pages: 415-422
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparative study of increased plasma quinidine concentration in rats with glycerol-and cisplatin-induced acute renal failure (2009)
  • Author(s): Yuki Izuwa
  • Journal Title: Drug Metabolism and Pharmacokinetics 24 Pages: 451-457
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ラット脳脊髄液の電解質平衡調節機構に及ぼす急性炎症の影響 (2012)
  • Author(s): 岡田淳芳、合葉哲也、, 他5名
  • Organizer: 日本薬学会第132年会
  • Place of Presentation: 札幌市
  • Year and Date: 2012-03-31
• [Presentation] ラット脳脊髄液の電解質平衡調節機構に及ぼす急性炎症の影響 (2012)
  • Author(s): 岡田淳芳
  • Organizer: 日本薬学会第132年会
  • Place of Presentation: 北海道大学(札幌市)
  • Year and Date: 2012-03-31
• [Presentation] 新規RXRアゴニスト及びその類縁化合物のヒト肝における代謝特性の予測 (2012)
  • Author(s): 合葉哲也
  • Organizer: 日本薬学会第132年会
  • Place of Presentation: 北海道大学(札幌市)
  • Year and Date: 2012-03-30
• [Presentation] 肺移植患者におけるシクロスポリン経口クリアランスに及ぼす移植後経過日数の影響 (2011)
  • Author(s): 土井原夕貴
  • Organizer: 第32回日本臨床薬理学会年会
  • Place of Presentation: アクトシティ浜松(静岡県浜松市)
  • Year and Date: 2011-12-01
• [Presentation] Studies on the bio-pharmaceutical characteristics of novel PPAR pan-agonist, TIPP-703, and its pharmaceutical modification to improve intestinal absorption (2011)
  • Author(s): Mahira Hashim
  • Organizer: 第26回日本薬物動態学会年会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場(広島市)
  • Year and Date: 2011-11-18
• [Presentation] Metabolic properties of novel retinoid X receptor agonists possessing various side chain structures in liver microsomes (2011)
  • Author(s): 村上由樹
  • Organizer: 第26回日本薬物動態学会年会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場(広島市)
  • Year and Date: 2011-11-17
• [Presentation] Effect of acute inflammation on lithium disposition to cerebrospinal fluid inrats (2011)
  • Author(s): 河野健太郎、合葉哲也、, 他5名
  • Organizer: 第26回日本薬物動態学会年会
  • Place of Presentation: 広島市
  • Year and Date: 2011-11-16
• [Presentation] Effect of acute inflammation on lithium disposition to cerebrospinal fluid in rats (2011)
  • Author(s): 河野健太郎
  • Organizer: 第26回日本薬物動態学会年会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場(広島市)
  • Year and Date: 2011-11-16
• [Presentation] 急性炎症に伴う電解質の脳脊髄液移行特性の変動評価 (2011)
  • Author(s): 岡田淳芳、合葉哲也、, 他5名
  • Organizer: 第50回日本薬学会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • Place of Presentation: 高松市
  • Year and Date: 2011-11-13
• [Presentation] 新規骨格を有するRXRアゴニストの側鎖構造と肝代謝活性の相関解析 (2011)
  • Author(s): 清水康正
  • Organizer: 第50回日本薬学会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • Place of Presentation: かがわ国際会議場(香川県高松市)
  • Year and Date: 2011-11-13
• [Presentation] 急性炎症に伴う電解質の脳脊髄液移行特性の変動評価 (2011)
  • Author(s): 岡田淳芳
  • Organizer: 第50回日本薬学会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • Place of Presentation: かがわ国際会議場(香川県高松市)
  • Year and Date: 2011-11-13
• [Presentation] 経腸栄養剤を用いた疎水性薬剤の簡易懸濁法適用の検討 (2011)
  • Author(s): 座間味義人
  • Organizer: 第21回日本医療薬学会年会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場(神戸市)
  • Year and Date: 2011-10-01
• [Presentation] 腹腔内-全身循環血間の薬物移行動態に及ぼす脂肪乳剤の影響:腹腔内投与時の移行動態 (2011)
  • Author(s): 高畑友紀子
  • Organizer: 第21回日本医療薬学会年会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場(神戸市)
  • Year and Date: 2011-10-01
• [Presentation] L-HPC含水ゲルシートの湿潤療法用被覆型外用基剤としての製剤的特性 (2011)
  • Author(s): 森泰裕
  • Organizer: 第21回日本医療薬学会年会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場(神戸市)
  • Year and Date: 2011-10-01
• [Presentation] てんかん症例犬のゾニサミド血中濃度に影響を与える体重、犬種および併用薬の有無に関する検討 (2011)
  • Author(s): 福永航也
  • Organizer: 第152回日本獣医学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪府立大学中百舌鳥キャンパス(大阪府堺市)
  • Year and Date: 2011-09-19
• [Presentation] 肺移植患者におけるタクロリムス血中濃度推移の母集団解析 (2011)
  • Author(s): 上島智
  • Organizer: 第28回日本TDM学会・学術大会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場(広島市)
  • Year and Date: 2011-06-18
• [Presentation] 薬物の筋肉内拡散・分布動態に及ぼす血流量の影響:局所冷却時の動態特性 (2011)
  • Author(s): 牧之段敬一
  • Organizer: 日本薬剤学会第26年会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀(東京都江戸川区)
  • Year and Date: 2011-05-30
• [Presentation] ラットにおけるキトサンのアシクロビル消化管吸収促進機構の検討 (2011)
  • Author(s): 後藤祐子
  • Organizer: 日本薬学会第131年会
  • Place of Presentation: ツインメッセ静岡(静岡市)
  • Year and Date: 2011-03-29
• [Presentation] ラットにおける薬物肝代謝酵素の発現に及ぼす急性腎不全の影響 (2011)
  • Author(s): 梶川典子
  • Organizer: 日本薬学会第131年会
  • Place of Presentation: ツインメッセ静岡(静岡市)
  • Year and Date: 2011-03-29
• [Presentation] ラットにおける薬物肝代謝酵素の発現に及ぼす急性腎不全の影響 (2011)
  • Author(s): 梶川典子、合葉哲也、, 他3名
  • Organizer: 日本薬学会第131年会
• [Presentation] キトサンによるアシクロビルの消化管吸収促進に関する検討 (2010)
  • Author(s): 舛田あゆみ
  • Organizer: 第20回日本医療薬学会年会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ(千葉市)
  • Year and Date: 2010-11-14
• [Presentation] ラットにおける薬物肝代謝活性に及ぼす急性腎不全の影響 (2010)
  • Author(s): 梶川典子、合葉哲也、, 他4名
  • Organizer: 第49回日本薬学会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • Place of Presentation: 米子市
  • Year and Date: 2010-11-07
• [Presentation] In vivoにおけるキトサンのアシクロビル吸収促進機構の検討 (2010)
  • Author(s): 後藤祐子
  • Organizer: 第49回日本薬学会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • Place of Presentation: 米子市文化ホール(米子市)
  • Year and Date: 2010-11-07
• [Presentation] 脂肪乳剤を用いた腹膜透析が脂溶性薬物の血漿中濃度推移に及ぼす影響 (2010)
  • Author(s): 高畑友紀子
  • Organizer: 第49回日本薬学会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • Place of Presentation: 米子市文化ホール(米子市)
  • Year and Date: 2010-11-07
• [Presentation] 脂肪乳剤を用いた微小透析法(Lipo-MD法):薬物の脂溶性が透析特性に及ぼす影響 (2010)
  • Author(s): 岡大嗣
  • Organizer: 第49回日本薬学会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • Place of Presentation: 米子市文化ホール(米子市)
  • Year and Date: 2010-11-07
• [Presentation] ラットにおける薬物肝代謝活性に及ぼす急性腎不全の影響 (2010)
  • Author(s): 梶川典子
  • Organizer: 第49回日本薬学会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • Place of Presentation: 米子市文化ホール(米子市)
  • Year and Date: 2010-11-07
• [Presentation] Altered drug metabolizing activity of hepatic CYP3A subfamily in rats with acute renalfailure (2010)
  • Author(s): 草場潤一、合葉哲也、, 他4名
  • Organizer: 第25回日本薬物動態学会年会
  • Place of Presentation: 大宮市
  • Year and Date: 2010-10-06
• [Presentation] Microdialysis study in evaluation of intramuscular lateral distribution profiles of topically administered drugs in rats (2010)
  • Author(s): 東恩納司
  • Organizer: 第25回日本薬物動態学会年会
  • Place of Presentation: 大宮ソニックシティ(大宮市)
  • Year and Date: 2010-10-06
• [Presentation] Altered drug metabolizing activity of hepatic CYP3A subfamily in rats with acute renal failure (2010)
  • Author(s): 草場潤一
  • Organizer: 第25回日本薬物動態学会年会
  • Place of Presentation: 大宮ソニックシティ(大宮市)
  • Year and Date: 2010-10-06
• [Presentation] 小児におけるテイコプラニンの母集団薬物動態解析-血中濃度に及ぼす基礎疾患の影響- (2010)
  • Author(s): 槇田崇志
  • Organizer: 第27回日本TDM学会・学術大会
  • Place of Presentation: 札幌サンプラザ(札幌市)
  • Year and Date: 2010-06-26
• [Presentation] In vivoにおける難吸収性抗ウイルス薬のバイオアベイラビリティ改善の試み (2010)
  • Author(s): 舛田あゆみ
  • Organizer: 日本薬剤学会第25年会
  • Place of Presentation: 徳島県郷土文化会館(徳島市)
  • Year and Date: 2010-05-12
• [Presentation] L-HPCL含水ゲルシートの調整と被覆型外用基剤としての製剤学的特性評価 (2010)
  • Author(s): 森泰裕
  • Organizer: 日本薬剤学会第25年会
  • Place of Presentation: 徳島県郷土文化会館(徳島市)
  • Year and Date: 2010-05-12
• [Presentation] 血管平滑筋弛緩作用の薬力学モデル解析 (2010)
  • Author(s): 合葉哲也、, 他8名
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 岡山市
  • Year and Date: 2010-03-29
• [Presentation] 急性腎不全ラットにおける薬物肝代謝活性の変動評価 (2010)
  • Author(s): 草場潤一、合葉哲也、, 他3名
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 岡山市
  • Year and Date: 2010-03-29
• [Presentation] 脈絡叢におけるCSF電解質濃度の調節機構のin vivo評価 (2010)
  • Author(s): 河野健太郎、合葉哲也、, 他4名
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 岡山市
  • Year and Date: 2010-03-28
• [Presentation] 簡易懸濁用容器「けんだくん」を用いた光に不安定な薬剤の含量減少の抑制について (2010)
  • Author(s): 座間味義人
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 桃太郎アリーナ(岡山市)
  • Year and Date: 2010-03-28
• [Presentation] 急性腎不全ラットにおける薬物肝代謝活性の変動評価 (2010)
  • Author(s): 草場潤一
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 桃太郎アリーナ(岡山市)
  • Year and Date: 2010-03-28
• [Presentation] 血管平滑筋弛緩作用の薬力学モデル解析 (2010)
  • Author(s): 合葉哲也
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 桃太郎アリーナ(岡山市)
  • Year and Date: 2010-03-28
• [Presentation] 新規骨格を有するRXRアゴニストの体内動態に関する基礎的検討 (2010)
  • Author(s): 村上由樹
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 桃太郎アリーナ(岡山市)
  • Year and Date: 2010-03-28
• [Presentation] 脈絡叢におけるCSF電解質濃度の調節機構のin vivo評価 (2010)
  • Author(s): 河野健太郎
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 桃太郎アリーナ(岡山市)
  • Year and Date: 2010-03-28
• [Presentation] 乳児を対象としたバルプロ酸血中遊離型濃度の母集団解析 (2009)
  • Author(s): 上島智
  • Organizer: 第30回日本臨床薬理学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜市)
  • Year and Date: 2009-12-04
• [Presentation] Functional investigation of mechanisms responsible for lithium disposition to cerebrospinal fluid in rats (2009)
  • Author(s): 石川温子
  • Organizer: 第24回日本薬物動態学会年会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都市)
  • Year and Date: 2009-11-27
• [Presentation] Pharmacokinetic characterization of novel retinoid X receptor agonists in rats (2009)
  • Author(s): 小笠原明美
  • Organizer: 第24回日本薬物動態学会年会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都市)
  • Year and Date: 2009-11-27
• [Presentation] Individualized dosage adjustment of valproic acid based on the prediction of its unbound serum concentration in epileptic infants (2009)
  • Author(s): 上島智
  • Organizer: 第3回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • Place of Presentation: 九州大学病院地区コラボステーション(福岡市)
  • Year and Date: 2009-11-14
• [Presentation] 新規レキシノイドのラットにおける体内動態特性の比較 (2009)
  • Author(s): 村上由樹
  • Organizer: 第48回日本薬学会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • Place of Presentation: アスティとくしま(徳島市)
  • Year and Date: 2009-11-07
• [Presentation] 脈絡叢におけるリチウム輸送機構のin vivo解析 (2009)
  • Author(s): 河野健太郎
  • Organizer: 第48回日本薬学会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • Place of Presentation: アスティとくしま(徳島市)
  • Year and Date: 2009-11-07
• [Presentation] 脂肪乳剤を用いた微小透析法(Lipo-MD法)の透析特性:濃度変化に対する追随性の従来法との比較 (2009)
  • Author(s): 小林徹
  • Organizer: 第48回日本薬学会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • Place of Presentation: アスティとくしま(徳島市)
  • Year and Date: 2009-11-07
• [Presentation] アルベカシンの血中濃度モニタリングにおける腎機能マーカーシスタチンCの有用性評価 (2009)
  • Author(s): 合葉哲也
  • Organizer: 第19回日本医療薬学会年会
  • Place of Presentation: 長崎ブリックホール(長崎市)
  • Year and Date: 2009-10-25
• [Presentation] ヨード造影剤との相互作用を有する薬剤に対するリスクマネージメント (2009)
  • Author(s): 清水けい子
  • Organizer: 第19回日本医療薬学会年会
  • Place of Presentation: 長崎ブリックホール(長崎市)
  • Year and Date: 2009-10-24
• [Presentation] MRSA感染症患者における塩酸バンコマイシン注射剤の腎障害発現状況-ブランド医薬品とジェネリック医薬品の比較検討- (2009)
  • Author(s): 上島智
  • Organizer: 第26回中国地区インフェクションフォーラム
  • Place of Presentation: 岡山プラザホテル(岡山市)
  • Year and Date: 2009-07-25
• [Presentation] 乳児を対象としたバルプロ酸血中遊離型濃度の高精度推定式の構築 (2009)
  • Author(s): 上島智
  • Organizer: 第26回日本TDM学会・学術大会
  • Place of Presentation: 新潟コンベンションセンター(新潟市)
  • Year and Date: 2009-06-13
• [Presentation] 脂肪乳剤を用いたマイクロダイアリシス法(Lipo-MD法)の局所薬物動態評価への応用 (2009)
  • Author(s): 小林徹
  • Organizer: 日本薬剤学会第24年会
  • Place of Presentation: 静岡県コンベンションアーツセンター(静岡市)
  • Year and Date: 2009-05-23
• [Presentation] Functional investigation of mechanisms responsible for lithium disposition to cerebrospinal fluid in rats (2009)
  • Author(s): 石川温子、合葉哲也、, 他5名
  • Organizer: 第24回日本薬物動態学会年会
  • Place of Presentation: 京都市
• [Presentation] 脈絡叢におけるリチウム輸送機構のin vivo解析 (2009)
  • Author(s): 河野健太郎、合葉哲也、, 他5名
  • Organizer: 第48回日本薬学会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • Place of Presentation: 松山市