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ヒト敗血症ショックの実験的モデルにおける一酸化窒素誘導の機序と治療法の確立

Research Project

Project/Area Number 21590499
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Research Field Bacteriology (including Mycology)
Research InstitutionAichi Medical University

Principal Investigator

小出 直樹  Aichi Medical University, 医学部, 准教授 (50308962)

Project Period (FY) 2009 – 2011
Project Status Completed (Fiscal Year 2011)
Budget Amount *help
¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2011: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2010: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2009: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywordsリポ多糖 / ガラクトシルセラミド / 肺傷害 / 誘導型NO合成酵素
Research Abstract

我々は、実験的エンドトキシンショックモデルとして、ガラクトサミンとリポ多糖を用いた急性肝炎モデルを主に使用してきたが、ガラクトシルセラミドとリポ多糖を用いた新たな実験的モデルでは、肺傷害が主病変で、より臨床に近いエンドトキシンショックが誘導される。ガラクトサミンを用いた系でも、ガラクトシルセラミドを用いた系でも同様にリポ多糖によるNO(一酸化窒素)の誘導が重要であることが今回確認された。NC/NgaマウスはVbeta8陽性T細胞とVbeta8陽性照T細胞がほぼ欠損していることが知られているが、LPSによるIFN-gamma誘導が肝臓においてされにくく、そのため、肝細胞におけるNO合成酵素(iNOS)の誘導がほとんど認められなかった。その結果、ガラクトサミンとリポ多糖による致死反応に極めて耐性であった。ガラクトシルセラミドはValpha14陽性NKT細胞を強く活性化し、IFN-gammaなどを強く誘導することが知られている。ガラクトシルセラミドを前処置するとNC/Ngaマウスのガラクトサミンを用いたエンドトキシンショックのモデルへの耐性を克服することがわかった。驚いたことに、ガラクトシルセラミド処理によりVbeta8陽性T細胞とNKT細胞の数はかわらず少数であったが、IFN-gamma産生は回復され、エンドトキシンショックのモデルへの感受性を回復していた。iNOSの発現も回復されていた。この結果はエンドトキシンショックモデルへのNOの重要性をさらに強調している。また、ガラクトシルセラミドとリポ多糖を用いた肺傷害モデルでもあらたな知見が発見された。ガラクトシルセラミドを用いた系では肺傷害が認められるが肝傷害が少ないが、その理由が肝臓と肺に局在するNKT細胞の性質の違いにあることが明らかになった。肝臓に比べ、肺のNKT細胞はガラクトシルセラミドによりIL-4を誘導しにくく、そのためにSOCS1などのphosphataseが誘導されず、ガラクトシルセラミドによる致死モデルによって誘導されるIFN-gammaのシグナルが制御できないことが、傷害につながると考えられた。また、肺胞上皮ではIL-10が弱く恒常的に発現され、ガラクトシルセラミドによる致死モデルによっても新たに誘導されないことも原因と考えられた。

Report

(2 results)
  • 2010 Annual Research Report
  • 2009 Annual Research Report
  • Research Products

    (8 results)

All 2011 2010 2009

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (1 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Flavopiridol inhibits lipopolysaccharide-induced TNF-α production through inactivation of nuclear factor-κ B and mitogen-activated protein kinases in the MyD88-dependent pathway.2011

    • Author(s)
      Haque A, et al.
    • Journal Title

      Microbiology and Immunology

      Volume: 55 Pages: 160-167

    • Related Report
      2010 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Low susceptibility of NC/Nga mice to the lipopolysaccharide-mediated lethality with D-galactosamine sensitization and the involvement of fewer natural killer T cells.2010

    • Author(s)
      Koide N, et al.
    • Journal Title

      Innate Immunity

      Volume: (In press)

    • Related Report
      2010 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Endotoxin-induced lung injury in α-galactosylceramide-sensitized mice is caused by failure of interleukin-4 production in lung natural killer T cells.2010

    • Author(s)
      Dagvadorj J, Koide N, et al.
    • Journal Title

      Clinical Experimental Immunology

      Volume: 162 Pages: 169-177

    • Related Report
      2010 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ONO 3403, a synthetic serine protease inhibitor, inhibits lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-α and nitric oxide production and protects mice from lethal endotoxic shock2009

    • Author(s)
      Tumurkhuu G, Koide N, et al.
    • Journal Title

      Innate Immunity (In press)

    • Related Report
      2009 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Thalidomide inhibits lipopolysaccharide-induced nitric oxide production and prevents lipopolysaccharide-mediated lethality in mice2009

    • Author(s)
      Noman AS, Koide N, et al.
    • Journal Title

      FEMS Immunology Med Microbiology 56

      Pages: 204-211

    • Related Report
      2009 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Nystatin-induced nitric oxide production in mouse macrophage-like cell line RAW264.7.2009

    • Author(s)
      Koide N, et al.
    • Journal Title

      Microbiology and Immunology 53

      Pages: 295-300

    • NAID

      10027686627

    • Related Report
      2009 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] α-galactosylceramide を用いたエンドトキシンショックモデルにおける肺傷害へのサイトカインとNOの関与2009

    • Author(s)
      小出直樹
    • Organizer
      第15回日本エンドトキシン研究会
    • Place of Presentation
      東京医科大学(東京都)
    • Year and Date
      2009-11-14
    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Book] エンドトキシンショックの分子機構解析のための新規モデル2009

    • Author(s)
      小出直樹, 横地高志
    • Total Pages
      162
    • Publisher
      医薬ジャーナル社
    • Related Report
      2009 Annual Research Report

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Published: 2009-04-01   Modified: 2016-04-21  

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