心血管疾患における新規治療標的としてのアダプター分子ASCとその制御機構の解明

• Project/Area Number: 21590949
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Circulatory organs internal medicine
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 高橋 将文 Jichi Medical University, 医学部, 教授 (40296108)
• Project Period (FY): 2009 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2011: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2010: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2009: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: サイトカイン / 炎症反応 / 動脈硬化 / シグナル伝達 / 血管新生 / 虚血

Research Abstract

動脈硬化や心血管インターベンション後の再狭窄といった心血管疾患の病態に炎症が深く関与していることが示されているが、どのようにしてこの炎症が惹起されるかは明らかではない。申請者は、危険シグナルを認識して炎症を惹起する、インフラマソームと呼ばれるシグナル分子複合体に注目して研究を進めている。特に、最近、このインフラマソームの中心構成分子であるASCが血管傷害後の初期炎症反応に重要で、ASC-KOマウスでは、傷害後の新生内膜形成が抑制されることを報告している。そこで、本研究では動脈硬化におけるインフラマソームの役割を解明することを目的に、動脈硬化モデルマウスであるapoE-KOマウスにASC-KOマウスおよびcaspase-1-KOマウスを掛け合わせた2種類のダブルKO(DKO)マウスを作成し、3ヶ月間のWestern Diet負荷により動脈硬化を誘導して検討を行った。apoE-KOマウスに比較して、apoE/caspase-1-DKOマウスでは有意な動脈硬化病変の抑制と浸潤マクロファージの減少が認められた。一方、興味深いことに、apoE/ASC-DKOマウスでは動脈硬化病変の有意な抑制は認められず、特に腹部大動脈部分の動脈硬化病変は増加する傾向が認められた。これらの結果から、インフラマソームが動脈硬化形成における炎症に関与していること、さらには、インフラマソーム構成分子の中でもASCとcaspase-1では異なった機能を有している可能性が示された。今後、さらに詳細な機序を検討することにより、インフラマソームを標的とした新たな治療法の開発が期待される。

Research Products

• [Journal Article] Inflammasome activation of cardiac fibroblasts is essential for myocardial ischemia reperfusion injury. (2011)
  • Author(s): Kawaguchi M, Takahashi M, Hata T, Kashima Y, Usui F, Morimoto H, Izawa A, Takahashi Y, Masumoto J, Koyama J, Hongo M, Noda T, Nakayama J, Sagara J, Taniguchi S, Ikeda U.
  • Journal Title: Circulation Volume: 123 Pages: 594-604
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Critical role of Th17 cells in inflammation and neovascularization after ischemia. (2011)
  • Author(s): Hata T, Takahashi M, Hida S, Kawaguchi M, Kashima Y, Usui F, Morimoto H, Nishiyama A, Izawa A, Koyama J, Iwakura Y, Taki S, Ikeda U.
  • Journal Title: Cardiovasc Res Volume: Jan11(in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Vimentin and desmin possess GlcNAc-binding lectin-like properties on cell surfaces. (2010)
  • Author(s): Ise H, Kobayashi S, Goto M, Sato T, Kawakubo M, Takahashi M, Ikeda U.
  • Journal Title: Glycobiology Volume: 20 Pages: 843-864
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of the SDF-1/CXCR4 system in myocardial infarction. (2010)
  • Author(s): Takahashi M.
  • Journal Title: Circ J Volume: 74 Pages: 418-423
  • NAID: 10025943035
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetic susceptibility to restenosis : role of bone marrow cells and inflammatory response (2009)
  • Author(s): Takahashi, M.
  • Journal Title: Arterioscler Thromb Vasc Biol 29(10) Pages: 1407-1408
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Therapeutic angiogenesis and regeneration in cardiovascular diseases (2009)
  • Author(s): Takahashi, M.
  • Journal Title: Current Pharmaceutical Design 15 Pages: 2759-2759
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Vale repair improves central sleep apnea in heart failure patients with valvular heart diseases (2009)
  • Author(s): Abe, H., Takahashi, M., Yaegashi, H., Eda, S., Kitahara, H., Tsunemoto, H., Kamikozawa, M., Koyama, J., Yamazaki, K., Ikeda, U.
  • Journal Title: Circulation Journal 73(11) Pages: 2148-2153
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Notch signaling regulates the differentiation of bone marrow-derived cells into smooth muscle-like cells during arterial lesion formation (2009)
  • Author(s): Doi H., Iso.T., Shiba.Y., Sato.H., Yamazaki.M., Oyama.Y., Akiyama.H., Tanaka.T., Tomita.T., Arai.M., Takahashi.M., Ikeda.U., Kurabayashi.M.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 381 Pages: 654-659
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Role of inflammasome in cardiovascular diseases. (2010)
  • Author(s): Takahashi M.
  • Organizer: International Academy of Cardiology, 15^<th> World Congress on Heart Disease
  • Place of Presentation: バンクーバー(カナダ)
• [Presentation] Role of inflammasome in cardiovascular diseases. (2010)
  • Author(s): Takahashi M.
  • Organizer: 14^<th> International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] Role of inflammasome in cardiovascular diseases (2009)
  • Author(s): Takahashi M.
  • Organizer: The Annual Scientific Conference of the Korean Society of Lipidology and Atherosclerosis(KSLA)
  • Place of Presentation: ソウル(韓国)
• [Presentation] Contribution of Th17 cells, a new subset of CD4^+T cells, to angiogenic response to hindlimb ischmia (2009)
  • Author(s): Hata, T., Takahasni, M., Kawaguchi, M., Kashima, Y., Izawa, A., Hida, S., Iwakuma, Y., Taki, S., Ikeda, U.
  • Organizer: American Heart Association Scientific Sessions
  • Place of Presentation: Orlando, U.S.A
• [Remarks] 研究内容・成果に関するWebページ
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/bioimaging/