高血圧および腎障害進展リスクとしての低ネフロン数出生の分子基盤を探る

• Project/Area Number: 21591027
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Kidney internal medicine
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 深津 敦司 京都大学, 医学研究科, 講師 (90247685)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 柳田 素子 京都大学, 次世代研究者育成センター, 准教授 (70378769)
• Project Period (FY): 2009 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2011: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2010: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2009: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 幹細胞 / BMP7 / 腎臓 / 発生 / 腎臓病 / ネフロン / 高血圧

Research Abstract

腎臓の機能単位、ネフロンには20種類以上の細胞が存在するが、その全細胞が1種類の幹細胞(後腎間葉系細胞)から発生する。この幹細胞はヒトでは生下時までに失われ、それと同時にネフロン形成が終了するため、生後に強く障害されたネフロンは修復できず、腎機能が低下する。この幹細胞プールを生後も保持することが可能になれば、ネフロン形成を継続できる可能性がある。
骨形成因子のひとつであるBMP7が欠損すると腎臓が低形成になることが知られているが、腎発生が極めて早い段階で停止するため、その腎発生における役割は不明であった。申請者はBMP7コンディショナルノックアウトマウス(BMP7 CKO)と全身性誘導性Creマウスを用いて任意の時点でBMP7発現をノックアウトすることを可能にし、BMP7ノックアウト腎では幹細胞が未分化性を失い、過度に分化することを見出した(manuscript in submission)。さらに申請者らはGeneChipを用いてBMP7の下流エフェクター候補分子として転写因子six2を同定した。Six2欠損マウスの腎臓のフェノタイプはBMP7ノックアウトマウスと似通っていること、BMP7ノックアウトマウスのフェノタイプがsix2の強制発現によって回復することから、BMP7がsix2発現を誘導することによって、腎幹細胞の未分化性を維持していることを見いだした。
同マウスでは神経幹細胞の数も低下しており、BMP7が腎臓のみならず、脳を含む複数臓器の幹細胞維持に関与している可能性がある。

Research Products

• [Journal Article] Dysfunction of fibroblasts of extra-renal origin underlies renal fibrosis and renal anemia in mice (2011)
  • Author(s): Asada N, Takase M, Nakamura J, Oguchi A, Asada M, Suzuki N, Yamamura K-i, Nagoshi N, Shibata S, Rao TN, Fehling HJ, Fukatsu A, Minegishi N, Kita T, Kimura T, Okano H, Yamamoto M, Yanagita M
  • Journal Title: J Clin Invest Volume: 121 Issue: 10 Pages: 3981-3990
  • DOI: 10.1172/jci57301
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparison of the psychosocial quality of life in hemodialysis patients between the elderly and non-elderly using a visual analogue scale : The importance of appetite and depressive mood (2011)
  • Author(s): Kanamori H
  • Journal Title: Geriatr Gerontol Int Volume: Aug 15(Epub ahead of print) Issue: 1 Pages: 65-71
  • DOI: 10.1111/j.1447-0594.2011.00731.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An autopsy case of mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS) with intestinal bleeding in chronic renal failure (2011)
  • Author(s): Mima A
  • Journal Title: Ren Fail Volume: 33(6) Pages: 622-625
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IV.Others : 3.Hypokalemia or hypercalcemia-induced renal injuries (2011)
  • Author(s): Matsubara T
  • Journal Title: Nihon Naika Gakkai Zasshi Volume: 100(5) Pages: 1313-1318
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Japan Renal Biopsy Registry : the first nationwide, web-based, and prospective registry system of renal biopsies in Japan. (2011)
  • Author(s): Sugiyama H
  • Journal Title: Clin Exp Nephrol. Volume: Mar 25(Epub ahead of print)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activation of Src Mediates PDGF-Induced Smadl Phosphorylation and Contributes to the Progression of Glomerulosclerosis in Glomerulonephritis. (2011)
  • Author(s): Mima A
  • Journal Title: PloS One Volume: 6(3)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Loss of the BMP antagonist USAG-1 ameliorates disease in a mouse model of the progressive hereditary kidney disease Alport syndrome. (2010)
  • Author(s): Tanaka M
  • Journal Title: J Clin Invest. Volume: 120 Pages: 768-777
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Antagonists of bone morphogenetic proteins in kidney diseases. (2010)
  • Author(s): Yanagita M
  • Journal Title: Curr Opin Invest Drugs Volume: 182 Pages: 315-22
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Successful treatment of membranoproliferative glomerulonephritis associated with hepatitis B and C virus simultaneous infection patient. (2010)
  • Author(s): Mima A
  • Journal Title: Clin Nephrol. Volume: 73(2) Pages: 167-169
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 透析療法の選択についてひとこと-腹膜透析か血液透析か (2010)
  • Author(s): 深津敦司
  • Journal Title: 臨壮透析 Volume: 26 Pages: 509-510
• [Journal Article] Successful treatment of membranoproliferative glomerulonephritis associated with hepatitis B and C virus simultaneous infection patient. (2010)
  • Author(s): Mima A
  • Journal Title: Clinical nephrology Vol.73(2) Pages: 167-169
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Loss of the BMP antagonist USAG-1 ameliorates disease in a mouse model of the progressive hereditary kidney disease Alport syndrome. (2010)
  • Author(s): Tanaka M
  • Journal Title: The Journal of Clinical Investigation Vol.120(3) Pages: 768-777
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Antagonists of bone morphogenetic proteins in kidney disease. (2010)
  • Author(s): Yanagita M
  • Journal Title: Current opinion in investigational drugs Vol.11(3) Pages: 315-322
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] BMP modulators regulate the function of BMP during body patterning and disease progression. (2009)
  • Author(s): Yanagita M
  • Journal Title: BioFactors Vol.35(2) Pages: 491-496
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Direct hematological toxicity and illegitimate chromosomal recombina-tion caused by the systemic activation of CreERT2. (2009)
  • Author(s): Higashi AY
  • Journal Title: The Journal of Immunology Vol.182(9) Pages: 5633-5640
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Improvement of renal function after opening occluded atherosclerotic renal arteries. (2009)
  • Author(s): Kanamori H
  • Journal Title: The Jouranl of invasive cardiology Vol.21(9) Pages: 171-174
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 維持輸液,栄養輸液,経腸栄養の合併症,犯しやすい配合禁忌とその対処(今すぐに役立つ輸液ガイドブック)-(維持輸液,栄養輸液,経腸栄養) (2009)
  • Author(s): 深津敦司
  • Journal Title: 綜合臨床 58巻 Pages: 1026-1031
  • NAID: 40016697182
• [Journal Article] 治療薬剤性腎症(患者さんの背景・病態で考える 薬の選び方・使い方のエッセンス)-(腎・泌尿器) (2009)
  • Author(s): 深津敦司
  • Journal Title: 治療 91巻 Pages: 1069-1073
• [Journal Article] ナシル酸ナファモスタットの先発医薬品,後発医薬品両者で異なるアレルギー症状を呈した血液透析の患者の1例 (2009)
  • Author(s): 濱田哲
  • Journal Title: 日本透析医学会雑誌 42巻(7) Pages: 541-545
• [Journal Article] 基礎:尿細管保護関連因子 (2009)
  • Author(s): 柳田素子
  • Journal Title: 血圧 16巻(6) Pages: 482-485
• [Journal Article] 腎症対策に挑む女性医師の方向性・日本腎臓学会が目指す男女共同参画社会- (2009)
  • Author(s): 藤田敏郎
  • Journal Title: Pharma Medica 27巻(8) Pages: 151-155
• [Journal Article] 症例 腎生検にて血柱性微小血管障害を認めた若年性加速型高血圧の1例 (2009)
  • Author(s): 東淳子
  • Journal Title: 日本腎臓学会誌 51巻(7) Pages: 878-883
• [Presentation] クリオグロブリン血症治療中にビスフォスフォネート関連顎骨壊死を生じた1例 (2011)
  • Author(s): 西岡敬祐
  • Organizer: 第41回日本腎臓学会西部学術大会
  • Place of Presentation: 徳島県郷土文化会館
  • Year and Date: 2011-10-01
• [Presentation] 急性腎障害と著明なメサンギウム融解像を呈した軽鎖重鎖沈着症の一例 (2011)
  • Author(s): 宮田仁美
  • Organizer: 第41回日本腎臓学会西部学術大会
  • Place of Presentation: 徳島県郷土文化会館
  • Year and Date: 2011-10-01
• [Presentation] 血管免疫芽球性T細胞リンパ腫発症14年後に顕性蛋白尿と腎機能低下をきたした一例 (2011)
  • Author(s): 遠藤修一郎
  • Organizer: 第41回日本腎臓学会西部学術大会
  • Place of Presentation: 徳島県郷土文化会館
  • Year and Date: 2011-10-01
• [Presentation] IV型コラーゲンα5鎖の新規変異と濃厚な家族歴を有し、遺伝性腎炎が疑われた一例 (2011)
  • Author(s): 松原雄
  • Organizer: 第41回日本腎臓学会西部学術大会
  • Place of Presentation: 徳島県郷土文化会館
  • Year and Date: 2011-09-30
• [Presentation] ネフローゼで発症し軽鎖重鎖沈着症と考えられた一例 (2011)
  • Author(s): 熊原加奈
  • Organizer: 第41回日本腎臓学会西部学術大会
  • Place of Presentation: 徳島県郷土文化会館
  • Year and Date: 2011-09-30
• [Presentation] 維持血液透析患者における造影剤使用後の透析中血圧低下に寄与する因子 (2011)
  • Author(s): 田中麻理
  • Organizer: 第56回日本透析医学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2011-06-18
• [Presentation] 血液透析を必要とした重症急性糸球体腎炎の一例 (2011)
  • Author(s): 長尾和浩
  • Organizer: 第56回日本透析医学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2011-06-17
• [Presentation] PIASyはメサンギウム細胞においてE12と共役しαSMAの発現を制御する (2011)
  • Author(s): 鳥越和雄
  • Organizer: 第54回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2011-06-17
• [Presentation] 糖尿病性腎症における糸球体硬化とアルブミン尿には異なる病態形成機構が存在する (2011)
  • Author(s): 松原雄
  • Organizer: 第54回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2011-06-17
• [Presentation] 腎炎モデルの糸球体硬化におけるSmad1の役割の検討 (2011)
  • Author(s): 荒木真
  • Organizer: 第54回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2011-06-17
• [Presentation] Bmp7は転写因子Six2を介して前駆細胞プールを維持することでネフロン数を決定する (2011)
  • Author(s): 富田真弓
  • Organizer: 第54回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2011-06-17
• [Presentation] 内因性エリスロポエチンの腎保護作用の検討 (2011)
  • Author(s): 高瀬昌幸
  • Organizer: 第54回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2011-06-17
• [Presentation] 急性腎虚血後の尿細管細胞増殖におけるNotchシグナルの役割 (2011)
  • Author(s): 中村仁
  • Organizer: 第54回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2011-06-17
• [Presentation] Genetic lineage tracingを用いた尿細管再生機構の解明 (2011)
  • Author(s): 遠藤知美
  • Organizer: 第54回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2011-06-17
• [Presentation] 腎臓病治療の新たなターゲットとトランスレーショナルリサーチ (2011)
  • Author(s): 柳田素子
  • Organizer: 第54回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2011-06-17
• [Presentation] 腎臓の線維化と再生を担う細胞群を探る (2011)
  • Author(s): 柳田素子
  • Organizer: 第54回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2011-06-15
• [Presentation] Genetic lineage tracingを用いて腎再生および線維化を担う細胞群を探る (2010)
  • Author(s): 遠藤知美
  • Organizer: 第53回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場(兵庫県)
  • Year and Date: 2010-06-18
• [Presentation] 「多発性嚢胞腎」特異的iPS細胞の樹立と病態解析研究 (2010)
  • Author(s): 長船健二
  • Organizer: 第53回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場(兵庫県)
  • Year and Date: 2010-06-17
• [Presentation] BMP7は幹細胞プールを維持することでネフロン数を決定する (2010)
  • Author(s): 富田真弓
  • Organizer: 第53回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場(兵庫県)
  • Year and Date: 2010-06-17
• [Presentation] 2型糖尿病性腎症における薬理学的CCR2機能遮断の効果 (2010)
  • Author(s): 金森弘志
  • Organizer: 第53回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場(兵庫県)
  • Year and Date: 2010-06-16
• [Presentation] 糖尿病性腎症に関わる新たな治療標的分子の検討 (2010)
  • Author(s): 松原雄
  • Organizer: 第53回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場(兵庫県)
  • Year and Date: 2010-06-16
• [Presentation] Genetic lineage tracingを用いた腎再生に関する研究 (2010)
  • Author(s): 遠藤知美
  • Organizer: 宮崎サイエンスキャンプ
  • Place of Presentation: ワールドコンベンションセンターサミット宮崎(宮崎県)
  • Year and Date: 2010-02-26
• [Presentation] Genetic lineage tracingを用いた腎再生に関する研究 (2009)
  • Author(s): 遠藤知美
  • Organizer: 第10回腎不全病態治療研究会・記念大会
  • Place of Presentation: 全社協 灘尾ホール(東京都)
  • Year and Date: 2009-12-21
• [Presentation] Genetic lineage tracingを用いた腎再生分化メカニズム解析 (2009)
  • Author(s): 遠藤知美
  • Organizer: CKD award
  • Place of Presentation: 秋葉原コンベンションホール(東京都)
  • Year and Date: 2009-11-21
• [Presentation] BMP-7 maintains nephron progenitor cells in kidney development (2009)
  • Author(s): 富田真弓
  • Organizer: アメリカ腎臓学会
  • Place of Presentation: サンディエゴ・コンベンションセンター(アメリカ合衆国)
  • Year and Date: 2009-11-01
• [Presentation] Generation of proximal tubule-specific inducible Cre mice (2009)
  • Author(s): 遠藤知美
  • Organizer: アメリカ腎臓学会
  • Place of Presentation: サンディエゴ・コンベンションセンター(アメリカ合衆国)
  • Year and Date: 2009-11-01
• [Presentation] BMP-7は腎発生においてネフロン前駆細胞を維持する (2009)
  • Author(s): 富田真弓
  • Organizer: 第52回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • Year and Date: 2009-06-04
• [Presentation] BMP拮抗分子TsgはポドサイトにおけるBMPシグナルを抑制し、ポドサイト障害を増悪させる (2009)
  • Author(s): 山田佐知子
  • Organizer: 第52回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • Year and Date: 2009-06-04