2型糖尿病自然寛解モデル動物を用いた膵β細胞量制御機構の解明:寛解導入にむけて

• Project/Area Number: 21591134
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Metabolomics
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 藤澤 智巳 Osaka University, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10324766)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 杉本 研 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (20437403)
• Project Period (FY): 2009 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2011: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2010: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2009: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 2型糖尿病 / 膵β細胞 / インスリン / 糖尿病寛解 / 非アルコール性脂肪肝炎 / 自然寛解

Research Abstract

2型糖尿病の克服にむけてインスリン分泌能の改善を主眼にした予防・治療法の確立が期待される。我々はこれまで、近交系脂肪肝モデルマウスFatty Liver Shionogi (FLS)マウスの耐糖能が6ヶ月齢以降は12か月齢まで膵β細胞数の増加によるインスリン分泌増加により耐糖能が改善することを見出し、本動物が2型糖尿病改善モデルとして有用であることを示してきた。
本年度は糖尿病合併脂肪肝のモデル動物FLSとその対照C57/BL6の雄マウス用いて以下の点につき明らかにしてきた。
(1) 膵β細胞数の増加がみられる8ヶ月齢のFLSマススにおいて、細胞数の増加への関与が知られるInsulin receptor 2遺伝子ならびにGlucokinase遺伝子のラ氏島での発現レベルは亢進がみられないが、β細胞の増殖を抑制することが知られている蛋白の遺伝子発現レベルが低下していること、
(2) 12か月齢を超えてさらに長期間通常食で飼育した18か月齢のFLSマウスではその糖負荷後血糖は対照マウスと差を認めずむしろ平均で低い値を示すレベルまで正常化(寛解)すること
(3) 本マウスの肝臓では脂質放出の鍵分子であるMTPの発現低下により非アルコール性脂肪肝炎NASHに合致する肝組織像を示すが、ベクターを用いた肝MTP発現により肝組織のみならず耐糖能も改善すること
を見出した。この結果、本モデル動物の糖尿病は既知の膵β細胞増加とは異なる経路の関与により自然寛解すること、および肝での脂質代謝の修飾により改善することを明らかにした。今後、FLSマウスの膵ラ氏島で発現量の変化が示された遺伝子群に関する検討を進め、膵β細胞数の制御に関与する新たなる分子機構の解明から糖尿病寛解にむけて根本的な新規治療法の開発に結び付くことが期待される

Research Products

• [Journal Article] Involvement of microsomal triglyceride transfer protein in nonalcoholic steatohepatitis in novel spontaneous mouse model (2010)
  • Author(s): Shindo N, Fujisawa T, et al.
  • Journal Title: J Hepatol Volume: 52 Pages: 903-912
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Direct evidence for susceptibility genes for type 2 diabetes on mouse chromosomes 11 and 14 (2010)
  • Author(s): Babaya N, Fujisawa T, et al.
  • Journal Title: Diabetologia Volume: 53 Pages: 1362-1371
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of microsomal triglyceride transfer protein in nonalcoholic steatohepatitis in novel spontaneous mouse model (2010)
  • Author(s): Shindo N, Fujisawa T, et al.
  • Journal Title: J Hepatol (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel mouse model for type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease : spontaneous amelioration of diabetes by augmented beta-cell mass (2009)
  • Author(s): Oze-Fukai A, Fujisawa T, et al
  • Journal Title: Endocrine J 56 Pages: 227-234
  • NAID: 10026913000
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 塘代謝関連臓器と加齢:モデル動物 (2010)
  • Author(s): 藤澤智巳, 池上博司, 樂木宏実
  • Organizer: 第52回日本老年医学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場(神戸)
  • Year and Date: 2010-06-24
• [Presentation] 非アルコール性脂肪肝炎(NASH)における肝MTP(microsomal triglyceride transfer protein)の役割:自然発症モデルを用いた検討 (2010)
  • Author(s): 新堂修康, 藤澤智巳, 杉本研, ら
  • Organizer: 第53回日本糖尿病学会学術集会
  • Place of Presentation: 岡山コンベンションホール(岡山)
  • Year and Date: 2010-05-28
• [Presentation] 2型糖尿病と非アルコール性脂肪肝の新しいモデルマウス : β細胞容量増大による糖尿病の自然改善 (2009)
  • Author(s): 小瀬綾, 藤澤智巳, ら
  • Organizer: 日本糖尿病学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場 (大阪)
  • Year and Date: 2009-05-22