同一の皮膚細胞外基質を標的とする遺伝性・自己免疫疾患の病態解明と分子治療への応用

• Project/Area Number: 21591470
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Dermatology
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: 尾山 徳孝 Fukushima Medical University, 医学部, 講師 (30332927)
• Project Period (FY): 2009 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2011: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2010: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2009: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 医療・福祉 / 自己免疫 / 遺伝 / ゲノム

Research Abstract

1)ECM1遺伝子標的ベクターの改築(皮膚粘膜ビアリノーシス疾患モデルマウスの作製)
ECM1単独遺伝子変異で生じる常染色体劣性遺伝病の「皮膚粘膜ビアリノーシス(LP)」疾患モデルマウスを樹立する計画の主幹として、標的ベクターによる有効なECM1遺伝子ノックアウトを模索してきた。問題点として、(1)特定の遺伝子内コード領域(エクソン)のみを除くホモ接合ECM1欠損マウスは全例が胎生致死、(2)ECM1遺伝子を限定した条件下で発現制御するシステム(コンディショナル・ノックアウト)を用いた手法でも、当初予想された致死回避が得られなかった。更にECM1遺伝子内で標的とする領域の見直し・再設定を検討した結果を反映する新規ノックアウトベクターを構築し、培養細胞を用いた小スケールでのノックアウト効率を検討した。
2)ECM1蛋白を標的とする硬化性萎縮性苔癬患者IgGの免疫反応について
蛋白自体の微細な修飾"conformational epitope"が保存され、真核生物の生体内に近い状態の抗原性を保持しているバキュロウイルスによるカイコリコンビナント蛋白の発現を検討中である。

Research Products

• [Journal Article] Basal cell carcinoma on the toe. (2010)
  • Author(s): Suzuki T, Nakamura-Wakatsuki T, Satoh M, Nishibu A, Kawakami Y, Oyama N, et al.
  • Journal Title: Dermatol Online J Volume: 16 Pages: 15-15
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A case of sebaceous naevus of the leg with secondarily developed trichoblastoma. (2010)
  • Author(s): Kawakami Y, Hafner C, Oyama N, et al.
  • Journal Title: Acta Derm Venereol Volume: 90 Pages: 194-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A case of pemphigus herpetiformis with absence of antibodies to desmogleins 1 and 3. (2010)
  • Author(s): Miura T, Kawakami Y, Oyama N
  • Journal Title: J Eur Acad Dermatol Venereol Volume: 24 Pages: 101-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lichen sclerosus et atrophicus-like skin lesions in a patient carrying a novel hydroxymethylbilane synthase mutation. (2010)
  • Author(s): Douderova D, Schneider-Yin X, Lautenschlager S, Saudek V, Theiler M, Hofbauer GF, Dziunycz PJ, Oyama N, et al.
  • Journal Title: Blood Cells Mol Dis Volume: 45 Pages: 176-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Primary Sjogren's syndrome with myalgia mimicking dermatomyositis. (2010)
  • Author(s): Saito S, Togashi A, Kaneko F, Yamamoto T, Uchida T, Oyama N
  • Journal Title: J Dermatol Volume: 37 Pages: 837-9
  • NAID: 10027067363
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A rare co-occurrence of primary localized cutaneous amyloidosis and chronic C type hepatitis. (2010)
  • Author(s): Abe M, Kawakami Y, Oyama N, et al.
  • Journal Title: Int J Dermatol Volume: 49 Pages: 960-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Behcet'S disease (Adamantiades-Behcet's disease). (2010)
  • Author(s): Kaneko F, Togashi A, Saito S, Sakuma H, Oyama N
  • Journal Title: Clin Dev Immunol Volume: Nov1.(Epub)
• [Journal Article] Solitary fixed drug eruption caused by finasteride. (2009)
  • Author(s): Oyama N, Kaneko F
  • Journal Title: J Am Acad Dermatol Volume: 60 Pages: 168-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ECM1 interacts with fibuline-3 and the beta 3 chain of laminin 332 through its serum albumin subdomain-like 2 domain. (2009)
  • Author(s): Sercu S, Oyama N, et al.
  • Journal Title: Matrix Biol Volume: 28 Pages: 160-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Importance of extracellular matrix protein 1 (ECM1) in maintaining the functional integrity of the human skin. (2009)
  • Author(s): Sercu S, Oyama N, Merregaert J
  • Journal Title: The Open Dermatol J Volume: 3 Pages: 44-51
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A case of lichen sclerosus of the scalp associated with autoantibodies to extracellular matrix protein 1. (2009)
  • Author(s): Kawakami Y, Oyama N, et al.
  • Journal Title: Arch Dermatol Volume: 145 Pages: 1458-60
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] マムシ咬傷の3例、副腎皮質ステロイド剤使用の妥当性について (2009)
  • Author(s): 尾山徳孝、斎藤早苗、金子史男
  • Journal Title: 日皮会誌 Volume: 119 Pages: 2003-10
  • NAID: 10028277306
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ブレオマイシン誘導強皮症モデルマウスを用いたボセンタン(トラクリア[○!R])の皮膚硬化抑制の効果についての検討 (2011)
  • Author(s): 尾山徳孝、岡田智子、渡邉純子, ら
  • Organizer: 厚生労働省「強皮症における病因解明と根治的治療法の開発」研究班・第14回強皮症研究会議合同会議
  • Place of Presentation: 住友不動産飯田橋ファーストビル(東京)
  • Year and Date: 2011-01-15
• [Presentation] 抗EGFR製剤による紫斑型薬疹の2例:当科で経験した40症例の検討 (2011)
  • Author(s): 尾山徳孝、鈴木康浩、花見由華, ら
  • Organizer: 第74回日本皮膚科学会東京支部
  • Place of Presentation: ホテルグランパシフィックLe Daiva(東京)
• [Presentation] 基礎疾患を欠く12歳の男児にみられた基底細胞癌の1例 (2010)
  • Author(s): 尾山徳孝、山本俊幸、上田和毅
  • Organizer: 第352回例会日本皮膚科学会福島地方会
  • Place of Presentation: ホテルプリシード郡山(福島)
  • Year and Date: 2010-11-03
• [Presentation] タクロリムス外用が奏功した慢性苔癬状角化症の1例 (2010)
  • Author(s): 尾山徳孝、三橋喜比古、元木良和, ら
  • Organizer: 第25回 角化症研究会
  • Place of Presentation: 東京商工会議所(東京)
  • Year and Date: 2010-07-31
• [Presentation] 乾癬の多彩な臨床病型に関わるDNAメチル化と転写因子AP-2の役割 (2010)
  • Author(s): 尾山徳孝、佐藤正隆、山本俊幸, ら
  • Organizer: 第25回日本乾癬学会
  • Place of Presentation: 宇部日航ホテル(山口)
• [Presentation] Lichen sclerosus IgG autoantibodies recognize multiple epitopes within the COOH-terminal domain of extracellular matrix protein 1 (ECM1) (2010)
  • Author(s): Oyama N, Watanabe J, et al.
  • Organizer: 第35回 日本研究皮膚科学会
  • Place of Presentation: 県民文化センター(和歌山)
• [Presentation] 眼病変にミゾリビン(ブレディニン[○!R])が奏功した粘膜優位型尋常性天疱瘡 (2010)
  • Author(s): 尾山徳孝、野村絵里香, ら
  • Organizer: 第32回水疱症研究会
  • Place of Presentation: 京都テルサ(京都)
• [Presentation] ボセンタン(トラクリア[○!R])が著効した全身性強皮症の1例 (2009)
  • Author(s): 尾山徳孝、西部明子, ほか
  • Organizer: 第1回福島膠原病と肺高血圧症を考える会
  • Place of Presentation: ホテル辰巳屋(福島)
  • Year and Date: 2009-11-10
• [Presentation] クモ咬症の1例 (2009)
  • Author(s): 尾山徳孝、若槻妙子, ほか
  • Organizer: 第348回例会 日皮会福島地方会学術大会(第99回福島臨床集談会)
  • Place of Presentation: 郡山(福島)
  • Year and Date: 2009-11-03
• [Presentation] Infliximab(Remicade[○!R])投与中のBehcet病患者に生じた掌蹠膿疱症と乾癬様皮疹の組織学的検討 (2009)
  • Author(s): 尾山徳孝、川上佳夫, ほか
  • Organizer: 第24回日本乾癬学会
  • Place of Presentation: 霞ヶ関ビル(東京)
• [Presentation] 細胞外基質extracellular matrix protein 1(ECM1)と反応する皮膚由来の新規抗原について (2009)
  • Author(s): 尾山徳孝、渡邊純子, ほか
  • Organizer: 第16回分子皮膚科学フォーラム
  • Place of Presentation: 札幌グランドホテル(札幌)
• [Book] ベーチェット病 関節炎を伴った症例学研:Visual Dermatology (2010)
  • Author(s): 尾山徳孝、山本俊幸
  • Publisher: メディカル秀潤社
• [Book] ベーチェット病の病態2010:Biotherapy (2010)
  • Author(s): 金子史男、富樫亜吏、齋藤早苗、尾山徳孝、中村晃一郎
  • Publisher: 癌と化学療法社(東京)
• [Book] TEXTBOOK OF AGING SKIN (ed. by Miranda AF, et al.) (2009)
  • Author(s): Sercu S, Oyama N, Merregaert J
  • Publisher: Springer Berlin Heidelberg
• [Book] 福島県立医科大学皮膚科で経験した伴性遺伝性魚鱗癬:Steroid sulfatase遺伝子の異常～遺伝子治療への展望 (2009)
  • Author(s): 尾山徳孝、金子史男、山本俊幸
  • Publisher: 協和企画(東京)
• [Book] Visual Dermatology (2009)
  • Author(s): 金子史男、尾山徳孝、齋藤早苗
  • Publisher: Koebner現象としての落葉状天疱瘡