界面活性剤ベシクルを用いた悪性骨・軟部腫瘍の新規治療法の開発

• Project/Area Number: 21591917
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Orthopaedic surgery
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 坂山 憲史 Ehime University, 医学部附属病院, 講師 (00284399)
• Project Period (FY): 2009 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2011: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2010: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2009: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
• Keywords: 非イオン性界面活性剤 / レクチン / 骨肉腫 / Drug Delivery System / 糖鎖 / リポソーム / ベシクル / アポトーシス

Research Abstract

目的 本研究は、海藻由来レクチンであるEucheuma serra agglutinin(ESA)と腫瘍細胞表面の糖鎖の特異的結合を利用し、Drug Delivery System(DDS)における悪性骨・軟部腫瘍治療法の臨床応用を企図した開発を行うものである。すなわちESAをDDSの薬物運搬体である非イオン性界面活性剤(Span80)ベシクル上に固定化する腫瘍標的リガンドとして利用し、化学療法剤(イフォマイド)を内包させて、ESAのヒト骨肉腫細胞株に対する特異結合性、ベシクル粒径による体内動態の差異、粒径別の血管内皮細胞透化現症の解析を行った。さらにこの投与系の安全性を検証するため、ESAベシクル投与による毒性・副作用の詳細な解析を行うこと、大型動物を用いた安全性の検証も目的とした。
結果 ESAの特異的結合サイトとなるOST細胞表面の糖鎖を質量分析で解析したところ、ハイ・マンノース型糖鎖であることを見いだし、ESAがOST細胞膜上のマンノース型糖鎖を認識して結合していることを明らかにした。さらに、粒径を種々に制御したFITC内包ESAベシクルを投与して経時的に観察し、粒径が60-100nmのものが、膜融合によってベシクル内のFITCが骨肉腫細胞の細胞質に移行しやすいことを明らかにした。以上の結果をふまえ、in vivo実験として、上記粒径のイホマイド内包ESA固定化ベシクルをマウス頭部にOSTを移植した担癌ヌードマウスに、眼窩静脈より投与して、腫瘍体積変化を測定し、抗癌活性を検討し、これが腫瘍を抑制することを見いだした。さらに、治療モデルマウスの全臓器を検索し、ESAベシクルの安全性を検証し、フリーのESA投与では、軽度の肝実質障害を誘導するものの、ESA固定化ベシクルではほとんど有害な副作用を認めなかった。なお、研究代表者の退職に伴い、本研究は今年度をもって打ち切りとなる。

Research Products

• [Journal Article] The prognostic factors of recurrent GCT : a cooperative study by the Eastern Asian Musculoskeletal Oncology Group. (2011)
  • Author(s): Takeuchi A, Tsuchiya H, Niu X, Ueda T, Jeon DG, Wang EH, Asavamongkolkul A, Kusuzaki K, Sakayama K, Kang YK
  • Journal Title: J Orthop Sci Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bisphenol A downregulates Akt signaling and inhibits adiponectin production and secretion in 3T3-L1 adipocytes. (2010)
  • Author(s): Kidani T, Kamei S, Miyawaki J, Aizawa J, Sakayama K, Masuno H.
  • Journal Title: J Atheroscler Thromb Volume: 17(8) Pages: 834-843
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Polyostotic fibrous dysplasia with gigantism and huge pelvic tumor : a rare case of McCune-Albright syndrome. (2010)
  • Author(s): Sakayama K, Sugawara Y, Kidani T, Fujibuchi T, Kito K, Tanji N, Nakamura A.
  • Journal Title: Int J Clin Oncol Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of troglitazone on tumor growth and pulmonary metastasis development of the mouse osteosarcoma cell line LM8 (2010)
  • Author(s): Aizawa J, Sakayama K, Kamei S, Kidani T, Masuno H., et al
  • Journal Title: BMC Cancer 10 Pages: 51-51
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ketoprofen in topical formulation decreases the matrix metalloproteinase-2 expression and pulmonary metastatic incidence in nude mice with osteosarcoma (2009)
  • Author(s): Kamei S, Sakayama K, Aizawa J, Miyazaki T, Masuno H., et al
  • Journal Title: J Orthop Res. 27 Pages: 909-915
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reconstruction using a frozen bone method for osteosarcoma of the talus. A case report and review of the literature (2009)
  • Author(s): Sakayama K, Kidani T, Fujibuchi T, Yamamoto H, Tsuchiya H., et al
  • Journal Title: Anticancer Res. 29 Pages: 4093-4098
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 悪性骨軟部腫瘍のDDS治療への新規レクチン修飾ベシクルの利用 (2010)
  • Author(s): 林啓太, 加藤敬一, 坂山憲史, 宮崎龍彦, 新村麻由美, 中村篤志, 菅原卓也, 馬越大
  • Organizer: 日本DDS学会第26回学術集塊
  • Place of Presentation: 大阪国際交流センター大阪市
  • Year and Date: 2010-06-18
• [Presentation] 攻撃機能を有する非イオン性界面活性剤ベシクルの創製とその機能 新規レクチンを利用した骨軟部腫瘍治療をめざして. Drug Delivery System (2009)
  • Author(s): 林啓太, 坂山憲史, 宮崎龍彦, 加藤敬一., et al
  • Organizer: 日本DDS学会 第25回学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-07-03