| Project/Area Number |
21651090
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
Living organism molecular science
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
佐々木 誠 東北大学, 大学院・生命科学研究科, 教授 (80235267)
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| Project Period (FY) |
2009 – 2010
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2010)
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| Budget Amount *help |
¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
Fiscal Year 2010: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2009: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
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| Keywords | ポリエーテル / 天然物 / ブレベナール / 構造類縁体 / 構造活性相関 / 呼吸器疾患 |
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| Research Abstract |
ブレベナールは、赤潮原因渦鞭毛藻Karenia brevisから単離されたポリエーテル天然物であり、赤潮神経毒ブレベトキシン類の電位依存性Na^+チャネルに対する特異的結合を競合阻害するが、毒性を示さないアンタゴニスト的な性質を示す。また、喘息動物モデルにおいて気道の粘液クリアランス速度を極低濃度で顕著に増大させることから、嚢胞性線維症などの呼吸器疾患に対する新しい治療薬リードとして注目される。本研究では、ブレベナールの効率的全合成を基盤とした構造類縁体ライブラリーの構築と系統的な構造活性相関の解明、機能解析により呼吸器疾患治療薬リード化合物の開発を目的とした。
TEMPO/PhI(OAc)_2を用いた酸化的ラクトン化反応による実用的な7員環ラクトン構築法とラクトン由来のエノールポスフェートの鈴木-宮浦カップリング反応を駆使した合成戦略により、ブレベナールの5環性ポリエーテル骨格をグラムスケールで高効率的に合成することに成功した。まず、酸化的ラクトン化と環状エノールポスフェートの鈴木-宮浦カップリングによりB環を構築した後、混合チオアセタール化を鍵工程とするA環の立体選択的構築を経て、AB環部フラグメントを合成した。一方、DE環部フラグメントを、B環と同様にE環を酸化的ラクトン化と鈴木-宮浦カップリング反応により構築した後、D環を酸化的ラクトン化により形成して合成した。こうして得たAB環およびDE環部フラグメントを、鈴木-宮浦カップリング反応により連結した後、混合チオアセタール化によりC環を構築し、必要な官能基を全て備えたABCDE環ポリエーテル骨格を合成した。このものからブレベナールへの変換は既に確立している。本合成ルートの確立によりにより、ブレベナールおよび多様な人工類縁体ライブラリーの構築が可能となった。
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