チミジンホスホリラーゼ陽性マクロファージを標的とした新しいがん創薬研究

• Project/Area Number: 21659026
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Drug development chemistry
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 小野 真弓 (小野 眞弓) 九州大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (80128347)
• Project Period (FY): 2009 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000); Fiscal Year 2010: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2009: ¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000)
• Keywords: がん / 炎症 / チミジンホスホリラーゼ / マクロファージ / ヘムオキシゲナーゼ

Research Abstract

がんにおいてマクロファージの浸潤ががん血管新生や患者の予後と極めて深く関与することが我々の仕事を含めて国内外から発表されている。我々は腫瘍内へと浸潤してくるマクロファージがチミジンホスホリラーゼ(TP)を高発現していることつきとめ、TP高発現マクロファージを標的とするがん治療のための独自のがん創薬を進めた。さらに治療評価のためのバイオマーカーとしてTP陽性マクロファージの性格づけとがん患者の悪性進展への関与について明らかにすることを目的として研究を進めた。本年度は
1.昨年度のリポソーム包埋TP阻害剤(TPI)の抗腫瘍効果をより確実にするため、リポソーム内のTPIを3濃度作成し投与を行った結果、濃度依存的に腫瘍体積の抑制、腫瘍内血管新生密度の減少、マクロファージの浸潤数の減少がみられた。
2.TPIの抗腫瘍効果の作用機序を明らかにするため細胞レベルでの検討を行った。癌細胞やマクロファージに対する細胞毒性は全く見られなかったが、腫瘍内へのマクロファージの浸潤数の減少がみられることからTPIのマクロファージ細胞の遊走能に対する関与を検討した。その結果、TPIは2種類のマクロファージ細胞の遊走能を濃度依存的に抑制した。
以上より我々はTPIの抗腫瘍効果がこれまでの抗がん剤などとは異なり、殺細胞効果による効果ではなくマクロファージの遊走能を阻害することにより腫瘍内への浸潤を抑制し、血管新生や腫瘍の増大を抑制していることを示した。近年腫瘍内に浸潤してくるマクロファージががんの悪性進展に深く寄与していることが国内外から報告されており、マクロファージを標的とした新しい治療戦略が考えられている。その中で我々はTPを阻害することにより遊走能を阻害するという新しい治療標的を示した。今後TP発現マクロファージを標的とした研究はがんの診断や治療の創出にむけて貢献できるものと確信している。

Research Products

• [Journal Article] N-myc downstream-regulated gene 1/Cap43 expression promotes cell differentiation of human osteosarcoma cells. (2010)
  • Author(s): Matsugaki T, Zenmyo M, Hiraoka K, Fukushima N, Shoda T, Komiya S, Ono M, Kuwano M, Nagata K.
  • Journal Title: Oncol Rep. Volume: 24 Pages: 405-415
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Infiltration of thymidine phosphorylase-positive macrophages is closely associated with tumor angiogenesis and survival in intestinal type gastric cancer. (2010)
  • Author(s): Kuwahara A, Hattori S, Akiba J, Nakashima K, Taira T, Watari K, Hosoi F, Uba M, Basaki Y, Koufuji K, Shirouzu K, Akiyama S, Kuwano M, Kage M, Ono M.
  • Journal Title: Oncol Rep. Volume: 24 Pages: 721-725
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] N-myc downstream regulated gene1 (NDRG1)/Cap43 may play a important role in malignant progression of prostate cancer, in its close association with E-cadherin.J.Pathol., 41 : 214-222, 2010. (2010)
  • Author(s): Song Y., Oda, Y., Hori, M., Kuroiwa, K., Ono, M., Hosoi, F., Basaki, Y., Kuwano, M., Naito, S., Tsuneyoshi, M.
  • Journal Title: J.Pathol. Volume: 41 Pages: 214-222
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Y-box binding protein-1(YB-1) promotes cell cycle progression through CDC6-dependent pathway in human cancer cells. (2010)
  • Author(s): Basaki, Y., Taguchi, K., Izumi, H., Murakami, Y., Kubo, T., Hosoi, F., Watari, K., Nakano, K., Kawaguchi, H., Ohno, S., Kohno, K., Ono, M., Kuwano, M.
  • Journal Title: Eur.J.Cancer. Volume: 46 Pages: 954-965
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The close correlation between 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine and epidermal growth factor receptor activating mutation in non-small cell lung cancer. (2010)
  • Author(s): Kawahara, A., Azuma, K., Hattori, S., Nakashima, K., Yuji Basaki, Y., Akiba, J., Takamori, S., Aizawa, H., Yanagawa, T., Izumi, H., Kohno, K., Kono, S., Kage, M., Kuwano, M., Mayumi Ono, M.
  • Journal Title: Human Pathol. Volume: 41 Pages: 951-959
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of sites subjected to serine/threonine phosphorylation by SGK1 affecting N-myc downstream-regulated gene 1(NDRG1)/Cap43-dependent suppression of angiogenic CXC chemokine expression in human pancreatic cancer cells. (2010)
  • Author(s): Murakami, Y., Hosoi, F., Izumi, H., Maruyama, Y., Ureshino, H., Watari, K., Kohno, K., Kuwano, M., Ono, M.
  • Journal Title: Biochem.Biophys.Res Commun. Volume: 396 Pages: 376-381
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular diagnosis of activating EGFR mutations in non-small cell lung cancer using mutation-specific antibodies for immunohistochemical analysis. (2010)
  • Author(s): Kawahara, A., Yamamoto, C., Nakashima, K., Azuma, K., Hattori, A., Kashihara, M., Aizawa, H., Basaki, Y., Kuwano, M., Ono, M.
  • Journal Title: Clinic.Cancer Res. Volume: 16 Pages: 3163-3170
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Loss of PTEN expression by blocking nuclear translocation of EGR1 in gefitinib-resistant lung cancer cells harboring EGFR activating mutations. (2010)
  • Author(s): Yamamoto, C., Basaki, Y,. Kawahara, A., Nakashima, K., Kage, M., Izumi, H., Kohno, K., Uramoto, H., Yasumoto, K., Kuwano, M., Ono, M.
  • Journal Title: Cancer Res. Volume: 70 Pages: 8715-8725
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A natural anti-inflammatory enone fatty acid inhibits angiogenesis by attenuating nuclear factor-κB signaling in vascular endothelial cells. (2010)
  • Author(s): Furuno, A., Watari, K., Nakamura, M., Fukunaga, Y., Jung, JH., Ono, M.
  • Journal Title: Int J Oncol. Volume: 38 Pages: 493-501
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Y-box binding protein-1(YB-1)promotes cell cycle progression through CDC6-dependent pathway in human cancer cells (2010)
  • Author(s): Basaki, Y., Taguchi, K., Izumi, H., Murakami, Y., Kubo, T., Hosoi, F., Watari, K., Nakano, K., Kawaguchi, H., Ohno, S., Kohno, K., Ono, M., Kuwano, M
  • Journal Title: Eur.J.Cancer (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] M. The close correlation between 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine and epidermal growth factor receptor activating mutation in non-small cell lung cancer (2010)
  • Author(s): Kawahara, A., Azuma, K., Hattori, S., Nakashima, K., Basaki, Y., Akiba, J., Takamori, S, Aizawa, H., Yanagawa, T., Izumi, H., Kohno, K., Kono, S., Kage, M., Kuwano, M., Mayumi Ono
  • Journal Title: Human Pathol (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] M. Higher expression of deoxyuridinetriphosphatase(dUTPase)may predict the metastasis potential of colorectal cancer (2009)
  • Author(s): Kawahara, A., Akagi, Y., Hattori, S., Mizobe, T., Shirouzu, K., Ono, M., Yanagawa, T., Kuwano, M., Kage
  • Journal Title: J.Clinic.Pathology 62 Pages: 364-369
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] N-myc downstream regulated gene 1/Cap43 suppresses tumor growth and angiogenesis of pancreatic cancer through attenuation of IKKβ expression (2009)
  • Author(s): Hosoi, F., Izumi, H., Kawahara, A., Yuichi, M., Kinoshita, H., Kage, M., Nishio, K., Kohno, K., Kuwano, M., Ono, M
  • Journal Title: Cancer Res. 69 Pages: 4983-4991
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Suppressioni of Sproutys has a therapeutic effect for a mouse model of ischemia by enhancing angiogenesis (2009)
  • Author(s): Taniguchi, K., Sasaki, K., Watari, K., Yasukawa, H., Imaizumi, T., Ayada, T., Okamoto, F., Ishizaki, T., Kato, R., Kohno, R., Kimura, H., Sato, Y., Ono, M., Yonemitsu, Y., Yoshimura A
  • Journal Title: PLoS ONE 4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nuclear Y-box binding protein-1, a predictive marker of prognosis, is correlated with expression of HER2/ErbB2 and HER3/ErbB3 in non-small cell lung cancer (2009)
  • Author(s): Kashihara, M., Azuma, k., Kawahara, A., Basaki, Y., Hattori, S., Yanagawa, T., Terazaki, Y., Takamori, S., Shirouzu, K., Aizawa, H., Nakao, K., Kage, M., Kuwano, M., Ono, M
  • Journal Title: Jornal of Thoracic Oncology 4 Pages: 1066-74
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Overexpression of Cap43 is associated with malignant status of esophageal cancer (2009)
  • Author(s): Sohda, M., Mochida, Y., Kato H., Miyazaki, T., Nakajima, M., Fukuchi, M., Manda, R., Fukai, Y., Masuda, N., Ono, M., Kuwano, M., Kuwano, H
  • Journal Title: Anticancer Res. 29 Pages: 965-970
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] N-myc downstream regulated genel(NDRG1)/Cap43 may play a important role in malignant progression of prostate cancer, in its close association with E-cadherin (2009)
  • Author(s): Song Y., Oda, Y., Hori, M., Kuroiwa, K., Ono, M., Hosoi, F., Basaki, Y., Kuwano, M., Naito, S., Tsuneyoshi, M
  • Journal Title: J.Pathol 41 Pages: 214-222
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Infiltration of macrophages plays a key role in tumor angiogenesis and progression. (2011)
  • Author(s): Kousuke Watari, Yuji Basaki, Michihiko Kuwano, Mayumi Ono
  • Organizer: 第18回マクロファージ分子細胞生物学国際シンポジウム
  • Place of Presentation: 熊本県民交流館パレア(ポスター)
• [Presentation] 胃癌の腹膜播種におけるNDRG1/Caps43の機能転移抑制の可能性 (2010)
  • Author(s): 嬉野浩樹、村上雄一、姥真奈美、渡公佑、馬崎雄二、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第19回日本がん転移学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 金沢文化ホール
• [Presentation] NDRG1/Caps43のヒト胃癌における血管新生や炎症応答への関与と分子機序 (2010)
  • Author(s): 村上雄一、嬉野浩樹、渡公佑、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第19回日本がん転移学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 金沢文化ホール
• [Presentation] CDC6の発現調節を介したY-ボックス結合蛋白1(YB-1)によるがん細胞の増殖及び細胞周期の制御 (2010)
  • Author(s): 馬崎雄二、久保卓也、村上雄一、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 日本がん分子標的治療学会第14回学術集会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀
• [Presentation] ゲフィチニブ耐性獲得に関与するPTENの役割とその転写制御 (2010)
  • Author(s): 山本千鶴子、馬崎雄二、河原明彦、中嶋一貫、鹿毛政義、浦本秀隆、安元公正、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 日本がん分子標的治療学会第14回学術集会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀
• [Presentation] NDRG1/Caps43のヒト胃癌における悪性進展への関与 (2010)
  • Author(s): 村上雄一、細井文仁、桑野信彦、河原明彦、鹿毛政義、小野眞弓
  • Organizer: 日本がん分子標的治療学会第14回学術集会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀
• [Presentation] ヒト進行性胃癌におけるYB-1発現は癌の悪性度や腹膜播種/リンパ節転移との関連する (2010)
  • Author(s): 渡公佑、嬉野浩樹、馬崎雄二、村上雄一、河原明彦、鹿毛政義、柳原五吉、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第69回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場・リーガロイヤルホテル大阪
• [Presentation] ヒト非小細胞肺がんのゲフィチニブ耐性獲得におけるPTEN欠失とその制御メカニズム (2010)
  • Author(s): 山本千鶴子、馬崎雄二、村上雄一、河原明彦、鹿毛政義、浦本秀隆、安元公正、和泉和人、河野公俊、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第69回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場・リーガロイヤルホテル大阪
• [Presentation] NDRG1/Cap43のヒト胃癌における腹膜およびリンパ節転移への関与 (2010)
  • Author(s): 嬉野浩樹、村上雄一、渡公佑、馬崎雄二、柳原五吉、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第69回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場・リーガロイヤルホテル大阪
• [Presentation] ヒト胃癌においてNDRG1/Cap43は血管新生と炎症応答を促進する (2010)
  • Author(s): 村上雄一、渡公佑、嬉野浩樹、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第69回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場・リーガロイヤルホテル大阪
• [Presentation] 天然由来新規リンパ管新生阻害剤の探索 第1報 (2010)
  • Author(s): 鄭ダミ, 渡公佑, 白水隆喜, 小野眞弓, 小泉桂一, 済木育夫, 金ユンチュル, 樋口隆一, 宮本智文
  • Organizer: 日本薬学会第130回年会
  • Place of Presentation: 岡山大学島津キャンパス
• [Presentation] N-myc downstream regulated gene 1(NDRG1)/Cap43 suppresses tumor growth and angiogenesis of pancreatic cancer through attenuation of NF-kB signaling (2009)
  • Author(s): Mayumi Ono, Fumihito Hosoi, Hiroto Izumi, Kazuto Nishio, Kimitoshi Kohno, Michihiko Kuwano
  • Organizer: AACR 100^<th> Annual Meeting 2009(ポスター)
  • Place of Presentation: Denver, Colorado, USA.
• [Presentation] Synthesis and evaluation of 6-[(2-iminopyrrolidinyl)methyl]-5-[^<125>I] iodouracil for mapping thymidine phosphorylase in tumors (2009)
  • Author(s): Takahiro Mukai, Masaaki Tashiro, Masato Taketomi, Mayumi Ono, Fumihiko Yamamoto, Minoru Maeda
  • Organizer: Society of Nuclear Medicine Annual Meeting
  • Place of Presentation: Toronto, Canada
• [Presentation] がん血管新生機構と阻害剤開発 (2009)
  • Author(s): 小野眞弓
  • Organizer: 第13回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: ホテルクレメント徳島
• [Presentation] ヒト胃癌における N-myc Downstream-Regulated Gene-1(NDRG1)/Cap43の発現と血管新生の制御 (2009)
  • Author(s): 姥真奈美, 細井文仁, 村上雄一, 嬉野浩樹, 河原明彦, 小野眞弓
  • Organizer: 第13回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: ホテルクレメント徳島
• [Presentation] N-myc downstream regulated gene 1(NDRG1)/Cap43による膵癌の血管新生抑制におけるNF-κBシグナルの関与 (2009)
  • Author(s): 細井文仁, 和泉弘人, 河原明彦, 西尾和人, 河野公俊, 小野眞弓
  • Organizer: 第13回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: ホテルクレメント徳島
• [Presentation] 転移抑制遺伝子NDRG1/Cap43による膵癌の血管新生抑制におけるNF-κBシグナルの関与 (2009)
  • Author(s): 細井文仁, 渡公佑, 西尾和人, 木下壽文, 桑野信彦, 小野眞弓
  • Organizer: 第18回日本がん転移学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 旭川グランドホテル
• [Presentation] 腫瘍の内用放射線療法および悪性度診断を目的とする、チミジンホスホリラーゼを標的とした放射性ヨウ素標識薬剤の開発 (2009)
  • Author(s): 佐野鉱平, 向高弘, 田代賢哲, 竹富聖人, 小野眞弓, 前田稔
  • Organizer: 2009年度がん特定若手研究者ワークショップ
  • Place of Presentation: 蓼科(長野県)
• [Presentation] SGK1によるNDRG1/Cap43リン酸化の血管新生制御における役割 (2009)
  • Author(s): 村上雄一, 細井文仁, 和泉弘人, 河野公俊, 小野眞弓
  • Organizer: 第68回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
• [Presentation] N-myc downstream regulated gene 1(NDRG1)/Cap43による膵癌の血管新生抑制におけるNF-κBシグナルの関与 (2009)
  • Author(s): 細井文仁, 和泉弘人, 河原明彦, 村上雄一, 渡公佑, 鹿毛政義, 西尾和人, 河野公俊, 小野眞弓
  • Organizer: 第68回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
• [Presentation] YB-1によるCDC6発現を介した細胞周期の制御 (2009)
  • Author(s): 馬崎雄二, 和泉弘人, 田口健一, 樫原正樹, 渡公佑, 中野賢二, 河野公俊, 小野眞弓, 桑野信彦
  • Organizer: 第68回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
• [Presentation] 肺癌における核内YB-1局在は gefitinib 治療効果を予測するバイオマーカー (2009)
  • Author(s): 樫原正樹, 馬崎雄二, 東公一, 河原明彦, 細井文仁, 寺崎泰宏, 高森信三, 白水和雄, 鹿毛政義, 桑野信彦, 小野眞弓
  • Organizer: 第68回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
• [Presentation] N-myc downstream regulated gene 1(NDRG1)/Cap43のヒト胃癌における腫瘍増殖と血管新生の制御 (2009)
  • Author(s): 姥真奈美, 細井文仁, 村上雄一, 嬉野浩樹, 河原明彦, 鹿毛政義, 小野眞弓
  • Organizer: 第3回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • Place of Presentation: 九州大学
• [Presentation] ヒト膵癌における N-myc downstream regulated gene 1(NDRG1/Cap43)の機能へのSGK1によるリン酸化の関与 (2009)
  • Author(s): 村上雄一, 細井文仁, 姥真奈美, 嬉野浩樹, 和泉弘人, 河野公俊, 小野眞弓
  • Organizer: 第3回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • Place of Presentation: 九州大学
• [Presentation] 腫瘍内に浸潤してくるマクロファージはがんの血管新生や悪性進展に重要な役割を担っている (2009)
  • Author(s): 渡公佑, 細井文仁, 馬崎雄二, 宮本智文, 樋口隆一, 小野眞弓
  • Organizer: 第3回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • Place of Presentation: 九州大学
• [Presentation] ヒト膵癌における N-myc downstream regulated gene 1(NDRG1)/Cap43のリン酸化の役割 (2009)
  • Author(s): 村上雄一, 細井文仁, 姥真奈美, 嬉野浩樹, 和泉弘人, 河野公俊, 小野眞弓
  • Organizer: 第26回(平成21年度)日本薬学会九州支部総会・大会
  • Place of Presentation: 九州大学
• [Presentation] 炎症性サイトカイン誘導のリンパ管新生にはマクロファージ由来のVEGF-Cと-Dが関与する (2009)
  • Author(s): 渡公佑, 樋口隆一, 小野眞弓, 宮本智文
  • Organizer: 第26回(平成21年度)日本薬学会九州支部総会・大会
  • Place of Presentation: 九州大学
• [Presentation] ヒト胃癌における N-myc downstream regulated gene 1(NDRG1)/Cap43の機能の解析 (2009)
  • Author(s): 姥真奈美, 細井文仁, 村上雄一, 嬉野浩樹, 河原明彦, 鹿毛政義, 小野眞弓
  • Organizer: 第26回(平成21年度)日本薬学会九州支部総会・大会
  • Place of Presentation: 九州大学