インスリン分泌と有機アニオントランスポーター

• Project/Area Number: 21659034
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Medical pharmacy
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 阿部 高明 東北大学, 大学院・医工学研究科, 教授 (80292209)
• Project Period (FY): 2009 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000); Fiscal Year 2010: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2009: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
• Keywords: SLCO4C1 / トランスポーター / 慢性腎不全 / 尿毒症物質 / スタチン / 有機アニオントランスポーター / oatp / ラ氏島 / 腎不全 / インスリン分泌 / 糖尿病

Research Abstract

近年の生活習慣病の増加により糖尿病疾患が増加している。糖尿病罹患患者の増加は動脈硬化症、腎不全患者数を著明に増加させており医療費の高騰を招いている。今日糖尿病の原因の一つとしてインスリン分泌不全が考えられている。近年WOSCOPS研究により水溶性HMG-CoA還元酵素阻害剤プラバスタチンが糖尿病新規発症を抑制する事が報告されているが、その作用機序は不明であった。
我々は膵臓における有機アニオントランスポーターの役割を検討した。RT-PCR及び免疫染色によりラット膵臓にはoatp1,oatp2,oatp3が、ラット膵β細胞であるINS-1e細胞にはoatp3が発現していることが明らかとなった。次にラット膵β細胞におけるグルコース刺激によるインスリン分泌に対するプラバスタチンの効果を検討した。プラバスタチンにより前処理したINS-1e細胞ではグルコース刺激によるインスリンが有意に増加し、この増加は有機アニオントランスポーターの競合的阻害剤であるBSPよって抑制された。さらに同様の作用がマウス単離膵ラ氏島細胞でも認められた。さらに糖尿病モデルdb/dbマウスにプラバスタチンを経口投与しOGTT、iTTを行ったころ耐糖能とインスリン抵抗性が著明に改善した。更にラ氏島内の細胞内コレステロール濃度は低下しインスリン分泌も改善していた。以上よりプラバスタチンは有機アニオントランスポーターを介して膵細胞に取り込まれ、インスリン分泌を刺激すると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Transport of estrone 3-sulfate mediated by organic anion transporter OATP4C1 : estrone 3-sulfate binds to the different recognition site for digoxin in OATP4C1 (2010)
  • Author(s): Yamaguchi H, Sugie M, Okada M, Mikkaichi T, Toyohara T, Abe T, Goto J, Hishinuma T, Shimada M, Mano N
  • Journal Title: Drug Metab Pharmacokinet Volume: 25 Pages: 314-317
  • NAID: 10027583082
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The HMG-CoA reductase inhibitor pravastatin stimulates insulin secretion through organic anion transporter polypeptides (2010)
  • Author(s): Abe M, Toyohara T, Ishii A, Suzuki T, Noguchi N, Akiyama Y, Shiwaku HO, Nakagomi-Hagihara R, Zheng G, Shibata E, Souma T, Shindo T, Shima H, Takeuchi Y, Mishima E, Tanemoto M, Terasaki T, Onogawa T, Unno M, Ito S, Takasawa S, Abe T
  • Journal Title: Drug Metab Pharmacokinet Volume: 25 Pages: 274-282
  • NAID: 10027582905
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Simultaneous determination of guanidinosuccinic acid and guanidinoacet ic acid in urine using high performance liquid chromatography/tandem mass spectrometry (2010)
  • Author(s): Saigusa D, Suzuki N, Takahashi M, Shiba K, Tanaka S, Abe T, Hishinuma T, Tomioka Y.
  • Journal Title: Anal Chim Acta. Volume: 677 Pages: 169-175
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Stage of chronic kidney disease is an outcome-predicting fact or of angioplasty for atheromatous renal artery stenosis. (2010)
  • Author(s): Tanemoto M, Takeuchi Y, Mishima E, Suzuki T, Abe T, Ito S.
  • Journal Title: Hypertens Res Volume: 33(11) Pages: 1206-1240
  • NAID: 10027476249
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Metabolomic profiling of uremic solutes in CKD patients. (2010)
  • Author(s): Toyohara T, Akiyama Y, Suzuki T, Takeuchi Y, Mishima E, Tanemoto M, Momose A, Toki N, Sato H, Nakayama M, Hozawa A, Tsuji I, Ito S, Soga T, Abe T.
  • Journal Title: Hypertens Res Volume: 33(9) Pages: 944-952
  • NAID: 10026711269
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Methylglyoxal augments intracellular oxidative stress in human aortic endothelial cells. (2010)
  • Author(s): Miyazawa N, Abe M, Souma T, Tanemoto M, Abe T, Nakayama M, Ito S.
  • Journal Title: Free Radic Res Volume: 44 Pages: 101-107
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 有機アニオントランスポーターと腎不全 (2010)
  • Author(s): 鈴木健弘、豊原敬文、阿部高明
  • Journal Title: 臨床高血圧 Volume: 16 Pages: 96-111
• [Journal Article] Metabolomic profiling of uremic solutes in CKD patients. (2010)
  • Author(s): Toyohara T., Akiyama Y., Suzuki T., Takeuchi Y., Mishima E., Tanemoto M., Momose A., Toki N., Sato H., Nakayama M., Hozawa A., Tsuji I., Ito S., Soga T., Abe T.
  • Journal Title: Cancer Sci Hypertens.Res. (in press)
  • NAID: 10026711269
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The HMG-CoA reductase inhibitor pravastatin stimulates insulin secretion through organic anion transporter polypeptides. (2010)
  • Author(s): Abe M., Toyohara T., Ishii A., Suzuki T., Noguchi N., Akiyama Y., Shiwaku H.O, Nakagomi-Hagihara R., Zheng Guodong, Shibata E., Souma T., Tomohiko Shindo T., Shima H., Takeuchi Y., Mishima E., Tanemoto M., Terasaki T., Tohru Onogawa T., Michiaki Unno M., Sadayoshi Ito S., Shin Takasawa S., Takaaki Abe T.
  • Journal Title: Drug Metab.Pharmacokinet. (in press)
  • NAID: 10027582905
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Methylglyoxal auguments intracellular oxidative stress in human aortic endothelial cells. (2010)
  • Author(s): Miyazawa N., Abe M., Soma T., Tanemoto M., Abe T., Nakayama M., Ito S.
  • Journal Title: Free Radical Res. 44 Pages: 101-107
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SLCO4C1 transporter eliminates uremic toxins preventing hypertension and renal inflammation. (2009)
  • Author(s): Toyohara T., Suzuki T., Morimoto R., Akiyama Y., Souma T., Hiromi O.Shiwaku OH., Takeuchi Y., Mishima E., Abe M., Tanemoto M., Masuda S., Kawano H., Maemura K., Nakayama M., Sato H., Mikkaichi T., Yamaguchi H., Fukui S., Fukumoto Y., Shimokawa H., Inui K., Terasaki T., Goto J., Ito S., Hishinuma T., Rubera I., Tauc M., Fujii-Kuriyama Y., Yabuuchi H., Moriyama Y., Soga T., Abe T.
  • Journal Title: J.Am.Soc.Nephrol. 20 Pages: 2546-2555
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 尿細管排泄機構と尿毒症物質:トランスポーター発現制御による腎不全治療 (2010)
  • Author(s): 鈴木健弘、阿部高明
  • Organizer: 第31回日本臨床薬理学会年会シンポジウム9「トランスポーター研究の臨床薬理」
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都市)
  • Year and Date: 2010-12-01
• [Presentation] Up-regulation of SL CO4Cl uremic toxin transporter expression and function by statins for therapeutics of chronic kidney disease (2010)
  • Author(s): 鈴木健弘、阿部高明
  • Organizer: Renal week 2010, American Society of Nephrology
  • Place of Presentation: Colorado convention center, Denver, Colorado, USA
  • Year and Date: 2010-11-20
• [Presentation] 尿毒症物質排泄を担う腎臓特異的有機アニオントランスポーターSLCO4C1のスタチンによる発現誘導効果の検討 (2010)
  • Author(s): 鈴木健弘、阿部高明
  • Organizer: 第33回日本高血圧学会総会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場(福岡市)
  • Year and Date: 2010-10-15
• [Presentation] UREMIC TOXIN TRANSPORTER SLCO4Cl IS ENHANCED BY STATINS (2010)
  • Author(s): 鈴木健弘、阿部高明
  • Organizer: 第25回薬物動態学会年会
  • Place of Presentation: 大宮ソニックシティ(さいたま市)
  • Year and Date: 2010-10-07
• [Presentation] 腎臓尿細管特異的有機アニオントランスポーターSLCO4C1の発現制御による腎不全治療 (2010)
  • Author(s): 鈴木健弘、阿部高明
  • Organizer: 第1回分子腎臓フォーラム
  • Place of Presentation: ベルサール八重洲(東京都)
  • Year and Date: 2010-09-04
• [Presentation] Statins up-regulate SLCO4Cl uremic toxin transporter expression in thekidney and enhance renal excretion of the uremic toxins (2010)
  • Author(s): 鈴木健弘、阿部高明
  • Organizer: 第42回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 長良川国際会議場(岐阜市)
  • Year and Date: 2010-07-16
• [Presentation] 尿細管排泄機構と尿毒症物質・薬物動態:トランスポーター発現制御による腎不全治療の可能性 (2010)
  • Author(s): 鈴木健弘、阿部高明
  • Organizer: 第5回トランスポーター研究会年会シンポジウム1「トランスポーターと薬物動態」
  • Place of Presentation: 東京医科大学病院臨床講堂(東京都)
  • Year and Date: 2010-07-10
• [Presentation] 腎臓特異的有機アニオントランスポーターSLCO4C1による腎不全物質排泄促進を介した高血圧と腎内炎症の改善 (2010)
  • Author(s): 鈴木健弘、阿部高明
  • Organizer: 第53回日本腎臓病学会学術総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場(神戸市)
  • Year and Date: 2010-06-16
• [Presentation] Statin-inducible uremic toxin transporter SLCO4CI preyents hypertension, Cardiomegaly and Renal Inflammation (2010)
  • Author(s): 鈴木健弘、阿部高明
  • Organizer: InternatiOnal Society of Nephrology-NEXUS 2010
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都市)
  • Year and Date: 2010-04-16
• [Presentation] Statin-inducible uremic toxin transporter SLCO4C1 prevents hypertension, Cardiomegaly and Renal Inflammation (2010)
  • Author(s): 鈴木健弘, 豊原敬文, 秋山泰利, Tanemoto M, 伊藤貞嘉, 阿部高明
  • Organizer: International Congress of Endocrinology 2010
  • Place of Presentation: Kyoto International Conference Center
  • Year and Date: 2010-03-29
• [Presentation] 腎臓特異的有機アニオントランスポーターSLCO4C1による腎不全物質排泄促進を介した高血圧の是正と腎内炎症の抑制メカニズム (2009)
  • Author(s): 鈴木健弘、豊原敬文、秋山泰利、竹内陽一、三島英換、阿部倫明、種本雅之、中山昌明、伊藤貞嘉、曽我朋義、阿部高明
  • Organizer: 第10回腎不全病態治療研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-12-12
• [Presentation] 経皮的腎動脈形成術の適応を決める際の狭窄部圧格差測定の重要性 (2009)
  • Author(s): 三島英換、竹内陽一、鈴木健弘、阿部倫明、種本雅之、阿部高明、伊藤貞嘉
  • Organizer: 第13回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • Place of Presentation: 大宮ソニックシティ
  • Year and Date: 2009-10-24
• [Presentation] レニンーアンジオテンシン系阻害薬と経皮的腎動脈形成術により腎血管性高血圧に伴うネフローゼ症候群が改善した一例 (2009)
  • Author(s): 竹内陽一、三島英換、鈴木健弘、阿部倫明、種本雅之、阿部高明、伊藤貞嘉
  • Organizer: 第13回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • Place of Presentation: 大宮ソニックシティ
  • Year and Date: 2009-10-24
• [Presentation] 腎動脈ステント留置後再狭窄の治療適応判定における腎動脈エコーの有用性 (2009)
  • Author(s): 竹内陽一、三島英換、秋山泰利、豊原敬文、鈴木健弘、阿部倫明、種本雅之、阿部高明、伊藤貞嘉
  • Organizer: 第39回日本腎臓病学会東部学術総会
  • Place of Presentation: グランドプリンス新高輪
  • Year and Date: 2009-10-03
• [Presentation] ヒト腎臓特異的有機アニオントランスポーターSLCO4C1の転写活性調節と臨床応用 (2009)
  • Author(s): 鈴木健弘、豊原敬文、秋山泰利、相馬友和、竹内陽一、三島英換、阿部倫明、種本雅之、伊藤貞嘉、阿部高明
  • Organizer: 第32回日本高血圧学会総会
  • Place of Presentation: 大津市
  • Year and Date: 2009-10-01
• [Presentation] 狭窄部血行動態指標と血行再建術による降圧効果の動脈硬化性腎動脈狭窄での検討 (2009)
  • Author(s): 種本雅之、竹内陽一、三島英換、相馬友和、秋山泰利、豊原敬文、鈴木健弘、阿部倫明、阿部高明、伊藤貞嘉
  • Organizer: 第32回日本高血圧学会総会
  • Place of Presentation: 大津市
  • Year and Date: 2009-10-01
• [Presentation] 尿細管管腔内酸性化は脂肪酸結合アルブミンによる近位尿細管からの活性酸素産生を増悪させる (2009)
  • Author(s): 相馬友和、阿部倫明、秋山泰利、豊原敬文、塩飽浩美、竹内陽一、三島英換、鈴木健弘、種本雅之、阿部高明、伊藤貞嘉
  • Organizer: 第32回日本高血圧学会総会
  • Place of Presentation: 大津市
  • Year and Date: 2009-10-01
• [Presentation] スタチンによる血圧降下作用機序の解析 (2009)
  • Author(s): 豊原敬文、秋山泰利、竹内陽一、三島英換、相馬友和、鈴木健弘、阿部倫明、種本雅之、曽我朋義、伊藤貞嘉、阿部高明
  • Organizer: 第32回日本高血圧学会総会
  • Place of Presentation: 大津市
  • Year and Date: 2009-10-01
• [Book] 「Annual Review腎臓2011」トランスポーター機能を応用した尿毒症物質の除去 (2011)
  • Author(s): 鈴木健弘、豊原敬文、阿部高明
  • Publisher: 中外医学社
• [Book] 「完全版マウス・ラット疾患モデル活用ハンドブック」第21章高血圧モデル (2011)
  • Author(s): 鈴木健弘、阿部高明
  • Publisher: 羊土社
• [Book] 「今月の診断指針第6版」悪性高血圧症 (2010)
  • Author(s): 阿部高明、鈴木健弘
  • Publisher: 医学書院
• [Patent(Industrial Property Rights)] ヒトにおける新たな腎疾患マーカー物質 (2010)
  • Inventor(s): 阿部高明
  • Industrial Property Rights Holder: 東北大学
  • Filing Date: 2010-09-03
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] 染色体優性多発性膿胞腎の判定方法および予防 (2010)
  • Inventor(s): 阿部高明、長尾静子、曽我朋義
  • Industrial Property Rights Holder: 東北大学
  • Industrial Property Number: 2010-261665
  • Filing Date: 2010-11-24
• [Patent(Industrial Property Rights)] 析膜の評価方法 (2010)
  • Inventor(s): 阿部高明、中山昌明、曽我朋義
  • Industrial Property Rights Holder: 東北大学
  • Industrial Property Number: 2010-261678
  • Filing Date: 2010-11-24
• [Patent(Industrial Property Rights)] GATA阻害剤を有効成分とする有機イオントランスポーター発現増強剤及びGATA発現抑制剤 (2010)
  • Inventor(s): 阿部高明、曽我朋義
  • Industrial Property Rights Holder: 東北大学
  • Industrial Property Number: 2010-263955
  • Filing Date: 2010-11-26
• [Patent(Industrial Property Rights)] 内因性エリスロポエチン発現増強剤及び有機イオントランスポーター発現増強剤 (2010)
  • Inventor(s): 阿部高明、曽我朋義
  • Industrial Property Rights Holder: 東北大学
  • Industrial Property Number: 2010-231709
  • Filing Date: 2010-10-14