薬物間相互作用を利用したシスプラチン腎症の防御とがん化学療法への応用
| Project/Area Number |
21659039
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
Medical pharmacy
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
乾 賢一 京都大学, 医学研究科, 名誉教授 (70034030)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
米澤 淳 京都大学, 医学研究科, 助教 (90452341)
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| Project Period (FY) |
2009 – 2010
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2010)
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| Budget Amount *help |
¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000)
Fiscal Year 2010: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2009: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000)
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| Keywords | 薬学 / 毒性学 / トランスポータ / 薬物体内動態 / 副作用 / シスプラチン |
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| Research Abstract |
昨年度までに、有機カチオントランスポータOCT2の阻害によって、シスプラチンの腎毒性を軽減できることを明らかにした。本年度は、さらに排出型トランスポータMATE1の影響を検討した。Mate1ノックアウトマウスにシスプラチンを投与すると、野生型に比べて強い腎毒性が観察された。さらに、シスプラチンの腎蓄積の上昇も観察された。また、Mate1阻害薬ピリメタミンの同時投与によっても腎毒性は増強された。したがって、遺伝子多型や薬物間相互作用によるMATE1の阻害抑制は、シスプラチンを用いた化学療法時に腎毒性の危険性を増大させることが示唆された。
また、OCT2阻害薬共存による抗腫瘍効果への影響を検討した。様々な肺がん由来細胞においてOCT2の発現はほとんど観察されず、OCT2阻害薬シメチジン共存による細胞毒性への影響は認められなかった。また、ヒトがん由来cDNAパネルを用いて、各種腫瘍組織におけるOCT2発現変化を検討したが、ほとんどの細胞でOCT2の発現は認められなかった。したがって、OCT2の阻害薬はシスプラチンの抗腫瘍効果への影響はほとんどないことが明らかとなった。
以上より、シスプラチンの腎毒性発現には、血管側に発現する有機カチオントランスポータOCT2が関与することが示された。一方、排出トランスポータMATE1はシスプラチン腎症の保護因子となり、薬物間相互作用等におけるMATE1の機能阻害は、腎毒性の危険因子の一因となることが示唆された。
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Report
(2 results)
Research Products
(12 results)
