炎症性の生理活性をもつ“新規アディポサイトカインとしてのHMGB1"の提唱

• Project/Area Number: 21659081
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Pathological medical chemistry
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 清水 利昭 鹿児島大学, 医学部・歯学部附属病院, 医員 (50468055)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 丸山 征郎 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任教授 (20082282) ; 橋口 照人 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 准教授 (70250917) ; 川原 幸一 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 助教 (10381170)
• Project Period (FY): 2009 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000); Fiscal Year 2010: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2009: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
• Keywords: 栄養学 / 糖尿病 / 脂質 / 炎症 / 代謝異常 / インスリン抵抗性 / HMGB1

Research Abstract

【目的】H21年度の研究成果として、肥大した脂肪細胞から分泌されたHMGB1はマクロファージを脂肪組織にリクルートし、このマクロファージと脂肪細胞の相互作用によるTNF、HMGB1などの分泌増加がさらに脂肪組織における炎症性変化を増大(vicious cycle)させていること、そしてこの慢性炎症性の脂肪組織からのHMGB1が動脈硬化を促進する要因のひとつとなっていることを証明できたため、H22年度はこの局所の脂肪細胞から分泌された"炎症性の生理活性をもつ新規アディポサイトカインとしてのHMGB1"が、全身性にどのようにインスリン抵抗性、糖代謝などメタボリック症候群の病態形成に関係しているのかについての研究を行った。
(1)インスリン抵抗性の評価
脂肪細胞(3T3-Lladipocyte)をHMGB1でpretreatしその後インスリン刺激したときp-AKTの低下を認め、HMGB1は脂肪細胞においてインスリン抵抗性の生理活性を持つアディポサイトカインであることを証明できた。また人肝細胞のHepG2についても現在インスリン抵抗性について評価中である。その他AMPKとHMGB1についても解析中である。
(2)in vivoでの評価
これまでに我々は肥満マウスと糖尿病マウスでは、健常マウスに比べ、有意に血中HMGB1が高値になっており、これはアデノウイルスを使ったアディポネクチンの投与(im)より低下することを認めている。さらにこれら肥満マウスや糖尿病マウスに抗HMGB1中和抗体を用いて血糖値改善、インスリン抵抗性の改善、動脈硬化改善の有無を解析中である。その他HMGB1ノックアウトマウスへのHMGB1投与による血糖値上昇、インスリン抵抗性、動脈硬化進展の評価を行っている。以上の結果からH22年度の研究成果として、肥満マウスや糖尿病マウスでは局所の脂肪組織からHMGB1が分泌され、これが動脈硬化や全身性のインスリン抵抗性の原因のひとつとなっていることが証明できたと考察している。