細胞質内HDAC6-NACC1制御による新規がん治療戦略の開発研究

• Project/Area Number: 21659089
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Human pathology
• Research Institution: Iwate Medical University
• Principal Investigator: 前沢 千早 岩手医科大学, 医学部, 教授 (10326647)
• Project Period (FY): 2009 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000); Fiscal Year 2010: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2009: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
• Keywords: NACC1 / HDAC6 / 細胞骨格 / 微小管 / 化学療法

Research Abstract

近年、histone deacetylase (HDAC) familyのHDAC6が、がんの発生・進呈、あるいは治療の標的分子として注目を集めている。他のHDACsが核内でクロマチン修飾機構に働くのに対して、HDAC6は細胞質内で標的蛋白の脱アセチル化を介して、(1)細胞骨格分子の再構成、(2)aggresomeにおける異常蛋白質/RNAの運搬・refolding/degradationの機構に関与している。本研究課題では、NACC1-HDAC6システム系の詳細な解析により、以下のことを明らかにしたい。
1) NACC1-HDAC6の機能発現に係る、sumoylation/acetylationスイッチ機構の解明
2) NACC1-HDAC6系の抑制による、ストレス性蛋白誘導抑制型の新規がん治療法の開発
結果:NACC1-HDAC6の相互作用を,明らかにしNACC1のK167およびSUMO interacting motifがnuclear bodyの形成に重要であることを明らかにした.しかしこれらの結合様式はHDAC6とNACC1の相互作用には影響を与えなかった.
3) NACC1の発現抑制は細胞運動能・浸潤能,細胞増殖に影響を与えた.これらの現象は,HDAC6の脱アセチル化作用を介して生じているものであり,これらの相互作用の阻害剤スクリーニングをHDAC6-EGFP, NACC1-cherryのdouble transfectantを用いて行った結果6種類の候補薬物のスクリーニングに成功した.
4) この内1個では,1.83pMという極めて低濃度で浸潤・転移能を50%まで抑えることのできる運動抑制物質を同定した.

Research Products

• [Journal Article] Nucleus accumbens-associated 1 contributes to cortactin deacetylation and augments the migration of melanoma cells. (2011)
  • Author(s): Tsunoda K
  • Journal Title: J Invest Dermatol Volume: 131(In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Immunohistochemical Study of HER2 and TUBB3 Proteins in Extramammary Paget Disease. (2011)
  • Author(s): Miyamoto A
  • Journal Title: Am J Dermatopathol Volume: 33(In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Down-regulation of microRNA-211 is involved in expression of preferentially expressed antigen of melanoma (PRAME) in melanoma cells (2011)
  • Author(s): Sakurai E
  • Journal Title: Int J Oncol Volume: 38(In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression profiles of nestin in vascular smooth muscle cells in vivo and in vitro. (2010)
  • Author(s): Oikawa H, Hayashi K, Maesawa C, Masuda T, Sobue K.
  • Journal Title: Exp Cell Res 316 Pages: 940-950
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Spontaneous [Ca2+]i oscillations in G1/S phase-synchronized cells. (2009)
  • Author(s): Russa AD, Maesawa C, Satoh Y.
  • Journal Title: J Electron Microsc 58 Pages: 321-329
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential microRNA expression between bone marrow side population cells and hepatocytes in adult mice (2009)
  • Author(s): Nagata Y, Maesawa C, Tada H, Takikawa Y, Yashima-Abo A, Masuda T.
  • Journal Title: Int J Mol Med 24 Pages: 35-43
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DNA hypomethylation at the CpG island is involved in aberrant expression of the L1 cell adhesion molecule gene in colorectal cancer. (2009)
  • Author(s): Kato K, Maesawa C, Itabashi T, Fujisawa K, Otsuka K, Kanno S, Tada H, Tatemichi Y, Kotani K, Oikawa H, Sugai T, Wakabayashi G, Masuda T.
  • Journal Title: Int J Oncol 35 Pages: 467-476
  • Peer Reviewed