上皮成長因子受容体遺伝子変異陽性肺癌の根治治療開発を目指した動物実験モデルの樹立

• Project/Area Number: 21659209
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Respiratory organ internal medicine
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 木浦 勝行 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (10243502)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 瀧川 奈義夫 岡山大学, 岡山大学病院, 助教 (60325107)
• Project Period (FY): 2009 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000); Fiscal Year 2010: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2009: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
• Keywords: 上皮成長因子受容体 / 上皮成長因子受容遺伝子異 / 遺伝子改変マウス / ドセタキセル / ジェムサイタビン / ゲフィチニブ / 動物実験モデル / 肺癌 / EGFR / L858R / ヴィノレルビン

Research Abstract

申請者らはヒト上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子変異を恒常的にマウス肺に発現させるため,2型肺胞上皮で特異的に作動するSPCプロモーターを使用し,二系統のEGFR遺伝子改変マウス(ヒトEGFR exon 21 L858R,マウスEGFR exon 19 del E748-A752)を樹立し,これらのマウスが前癌病変(異型性腺腫様過形成)を経て浸潤性腺癌を形成し癌死することを報告している。再再度ヒトEGFR del E746-A750導入遺伝子改変マウスの作製を試みたが残念ながら失敗しているため,EGFRチロシンリン酸化酵素阻害薬(TKI)ゲフィチニブの至適投与法を検討実験は,15-6週で癌死するマウスEGFR exon 19 del E748-A752遺伝子改変マウスを使用した。先行実験としてドセタキセル:DOC(15mg/kg),ジェムサイタビン:GEM(100 mg/kg)を週2回,4週間腹腔内投与し,腫瘍抑制効果,生存期間を検討し,11週でDOC群に良好な抗腫瘍効果が認められ,生存期間もDOC群(20w,24w,25w,27w)GEM群(18w,20w)であり,DOCをゲフィチニブとの異時性併用実験に使用した。EGFR遺伝子改変マウスを5匹ずつ5群に分けた。A群 無治療群:B群 ゲフィチニブ持続投与群(6週令よりゲフィチニブ5 mg/kg連日経口投与):C群 DOC単独投与:D群 DOC⇒ゲフィチニブ投与群:E群 ゲフィチニブ⇒DOC投与群を腫瘍死まで観察した。生存期間中央値はA群19w:B群 35w:C群 18w:D群 30w:E群 29wであった。現時点では,抗癌剤の毒性発現のためDOC併用群で期待された生存期間延長効果が得られず,ゲフィチニブ5mg/kg連日経口投与群が最も優れた生存期間を示した。

Research Products

• [Journal Article] Early palliative care in non-small-cell lung cancer. (2010)
  • Author(s): Ichihara E, Matsuoka J, Kiura K.
  • Journal Title: N Engl J Med Volume: 363 Pages: 2263-2263
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phase III trial comparing docetaxel and cisplatin combination chemotherapy with mitomycin, vindesine, and cisplatin combination chemotherapy with concurrent thoracic radiotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer : OLCSG 0007 (2010)
  • Author(s): Segawa Y, Kiura K, Takigawa N, et al.
  • Journal Title: J Clin Oncol. Volume: 28 Pages: 3299-3306
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chemopreventive effects of gefitinib on nonsmoking-related lung tumorigenesis in activating epidermal growth factor receptor transgenic mice. (2009)
  • Author(s): Ohashi K, Takigawa N, Osawa M, Ichihara E, Takeda H, Kubo T, Hirano S, Yoshino T, Takata M, Tanimoto M, Kiura K
  • Journal Title: Cancer Res 69 Pages: 7088-7095
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of vandetanib on lung adenocarcinoma cells emerging an acquired EGFR T790M mutation in vivo. Cancer Res. 69(12) : 5091-8, 2009 (2009)
  • Author(s): Ichihara E, Ohashi K, Takigawa N, Osawa M, Ogino A, Tanimoto M, Kiura K
  • Journal Title: Cancer Res 69 Pages: 5091-5098
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of gefitinib on N-nitrosamine-4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone induced lung tumorigenesis in A/J mice. (2009)
  • Author(s): Kishino D, Kiura K, Takigawa N, Katayama H, Kuyama S, Sato K, Okada T, Ohashi K, Tanimoto M
  • Journal Title: Lung Cancer 65 Pages: 284-289
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] (2009)
  • Author(s): 木浦勝行 瀧川奈義夫
  • Journal Title: がん化学療法・分子標的治療update(中外医学社) Pages: 317-323
• [Presentation] Effect of everolimus on lung tumorigenesis in transgenic mice carrying activating EGFR mutation (2011)
  • Author(s): Yasugi M, Takigawa N, Kiura K, et al
  • Organizer: 第102回米国癌学会(AACR)
  • Place of Presentation: オーランド,フロリダ,アメリカ合衆国
  • Year and Date: 2011-04-05
• [Presentation] Chemopreventive effect of vandetanib on tumorigenesis in a mouse model of non-smoking related lung cancer (2009)
  • Author(s): Kubo T, Ohashi K, Osawa M, Takeda H, Ichihara E, Fujii M, Kashihara H, Takigawa N, Tanimoto, Kiura K.
  • Organizer: 米国癌学会総会 AACR Annual Meeting 200 Abstract#4783 Minisymposium
  • Place of Presentation: Colorado Convention Center, Denver, CO, USA