新規Aβオリゴマー分解酵素によるアルツハイマー病発症病態・神経変性機構の解明

• Project/Area Number: 21659218
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Neurology
• Research Institution: Hirosaki University
• Principal Investigator: 松原 悦朗 弘前大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (70219468)
• Project Period (FY): 2009 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000); Fiscal Year 2010: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2009: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
• Keywords: Aβオリゴマー / 分解酵素 / アルツハイマー病 / 腹水

Research Abstract

Aβオリゴマー分解活性をもつ腹水精製抗Aβオリゴマー特異的抗体による受動免疫療法を老人斑・神経原線維変化を再現する3x-Tgに投与し、Aβオリゴマー特異的分解制御がAβオリゴマーを起点とした記憶障害(AD発症)から神経変性(tauopathy)に至るアミロイドカスケードに及ぼす影響をin vivoで直接的に検証した。神経原線維変化が100%認められる26ヶ月例まで週一回5週間継続投与で、アルツハイマー病モデルマウスの記憶障害が著明に改善することを新奇物体探索試験にて確認したが、この結果はこれまで他のアルツハイマー病モデルマウス(Tg2576)で認められた抗体投与群における結果と同等であった。本年度の研究ではこのTg2576マウスで観察困難であったAβオリゴマーと神経原線維変化との直接的因果関係を、治療群と未治療群において脳病理組織学的に直接検証した。神経原線維変化の検証はGallyas-Braak銀染色を用いて行い、リン酸化タウ抗体陽性でGallyas-Braak染色陰性をpre-tangle、リン酸化タウ抗体陽性でGallyas-Braak染色陽性のNFTと分類し検証した。Aβオリゴマー特異的分解活性を併せ持つ抗体でAβオリゴマー制御をした結果、抗体投与群脳内でpre-tangleとNFTの両者の形成が著明に抑制されることが明らかとなった。本結果はAβオリゴマーを標的とし、その分解活性を持つ抗体投与がアルツハイマー病治療に有用である可能性を示唆している。

Research Products

• [Journal Article] Extracellular and intraneuronal HMW-AβOs represent a molecular basis of memory loss in Alzheimer' s disease model mouse. (2011)
  • Author(s): Takamura A, et al.
  • Journal Title: Mol Neurodegener Volume: 6 Pages: 20-20
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dissociation of β-amyloid from Lipoprotein in Cerebrospinal Fluid from Alzheimer' s Disease accelerates β-amyloid-42 assembly. (2011)
  • Author(s): Takamura A, et al.
  • Journal Title: J Neurosci Res Volume: 89 Pages: 815-821
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Motor impairment and aberrant production of neurochemicals in human α-synuclein A30P+A53T transgenic mice with α-synuclein pathology. (2009)
  • Author(s): Ikeda M, Matsubara E, et al.
  • Journal Title: Brain Res 1250 Pages: 232-241
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transthyretin accelerates vascular Ass deposition in a mouse model of Alzheimer's disease. (2009)
  • Author(s): Wati H, Matsubara E, et al.
  • Journal Title: Brain Pathol 19 Pages: 48-57
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An unusual case of chronic relapsing tetanus associated with mandibular osteomyelitis. (2009)
  • Author(s): Wakasaya Y, Matsubara E, et al.
  • Journal Title: Intern Med 48 Pages: 1311-1313
  • NAID: 130000121961
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Accumulation of protein in lipid rafts in mouse models of neurod egenerative diseases. (2009)
  • Author(s): Kawarabayashi T, Matsubara E, et al.
  • Organizer: the Society for Neuroscience, 39^<th> Annual Meeting
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 2009-10-17