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細胞内の銅イオン制御による筋萎縮性側索硬化症の新規治療

Research Project

Project/Area Number 21659222
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Neurology
Research InstitutionNihon University

Principal Investigator

小野 真一  日本大学, 薬学部, 准教授 (20246862)

Project Period (FY) 2009 – 2010
Project Status Completed (Fiscal Year 2010)
Budget Amount *help
¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000)
Fiscal Year 2010: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2009: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Keywords脳神経疾患 / 薬学 / 蛋白質 / メタロチオネイン / 銅
Research Abstract

変異SOD1は細胞内の銅恒常性を破綻させる(J Neurochem 111,181,2009)との我々の仮説に基づき、平成22年度は筋萎縮性側索硬化症(ALS)に対するmetallothionein-I(MT-I)の治療薬としての可能性をALSモデルとして汎用されるSOD1^<G93A>(変異SOD1マウス)を用いて行った。細胞内に蓄積した銅を細胞内たんぱく質であるMTが補足し、細胞内の銅環境を修復することを期待した。Recombinant metallothionein-I(r-MT)0.5mg/kgを麻痺発症後から、強制横転後30秒以内に自力で起き上がれない時点(死亡のsurrogate endpoint)まで毎日腹腔内投与した。r-MTは~7%の亜鉛を含むため、対照はPBS投与群と硫酸亜鉛投与群の2群を用意し、r-MT群、PBS群、硫酸亜鉛群の3群(各群24匹)で解析を行った。
発症(onset)はPBS群94±1.3日、硫酸亜鉛群95±2.7日、r-MT群95±2.3日であったが、生存期間(survival)はPBS群122±1.9日、硫酸亜鉛群124±3.2日、r-MT群146±2.8日(p=1.17×10^<-11>)、罹病期間(発症と生存期間の差、duration)はPBS群27±2.0日、硫酸亜鉛群29±2.6日、r-MT群52±7.1(p=1.49×10^<-10>)と生存期間を17%、罹病期間を約78%延長させる効果を認めた(log-rank test)。免疫組織学的にはr-MTは脊髄で運動ニューロンとグリアへの集積を認めた。エンドポイントでは腰髄運動ニューロン数は対照群ではSOD1^<WT>に比べ半減するが、r-MT群では3/4程度の減少に留っていた(ρ<0.01)。さらに抗GFAP、抗CD11b抗体を用いた検討から、r-MT投与群ではグリア細胞活性化の抑制を認めた。変異SOD1およびユビキチン凝集体形成もr-MT投与群では抑制されていた。
変異SOD1マウスは内因性MTを有するので、MT-I/MT-II knockoutマウスとの交配でMT-/MT-IIを持たない変異SOD1マウス(MT欠損SOD1マウス)を作製し、各群15匹で検討を行った。SurvivalはPBS群101±2.7日、硫酸亜鉛群103±3.6日、r-MT群126±2.2日(p=1.11×10^<-6>)、durationはPBS群17±2.4日、硫酸亜鉛群18±3.1日、r-MT群44±2.2(p=5.87×10^<-6>)とsurvivalを23%、durationは240%延長させた。組織学的所見も上記同様、運動ニューロン保護効果を示した。
以上の知見から、MT投与は少なくとも変異SOD1関連ALSの治療に極めて有用と考えられる。

Report

(2 results)
  • 2010 Annual Research Report
  • 2009 Annual Research Report
  • Research Products

    (13 results)

All 2011 2010 2009

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (9 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] Administration of recombinant metallothionein-I starting at onset prolongs survival in a mouse model of mutant SOD1-linked familial ALS.2010

    • Author(s)
      Tokuda E, Ono S
    • Journal Title

      Amyotrophic Lateral Sclerosis

      Volume: 41

    • Related Report
      2010 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Dysregulation of intracellular copper trafficking pathway in a mouse model of mutant copper/zinc superoxide dismutase-linked familial amyotrophic lateral sclerosis2009

    • Author(s)
      Tokuda E, Okawa E, Ono SI
    • Journal Title

      Journal of Neurochemistry 111

      Pages: 181-191

    • Related Report
      2009 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Administration of recombinant metallothionein-I prolongs survival in a mouse model of mutant SODI-linked familial ALS.2010

    • Author(s)
      Tokuda E, Ono S
    • Organizer
      The 21^<st> International Conference on ALSIMND
    • Place of Presentation
      Orland, USA
    • Year and Date
      2010-12-11
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] Cu結合たん白質メタロチオネイン-Iは進行期のALSモデルマウスに奏効する2010

    • Author(s)
      小野真一,徳田栄一
    • Organizer
      第51回日本神経学会総会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2010-05-22
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] 神経変性疾患に有効なフラクションと化合物のスクリーニングとライブラリー化2010

    • Author(s)
      小野真一, 草間國子, 渡邊雅紀
    • Organizer
      平成19年度選定 文部科学省学術フロンティア推進事業研究プロジェクト「天然物フラクション・化合物ライブラリーの構築―細胞傷害活性と保護性に基づく難病の治療薬開発を目指して―」平成21年度研究報告会
    • Place of Presentation
      船橋(千葉)
    • Year and Date
      2010-02-26
    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] Overexpression of glial metallothionein slows disease progression in a mouse model of mutant SOD1-linked familial ALS2009

    • Author(s)
      徳田栄一, 小野真一
    • Organizer
      20th International Symposium on ALS/MND.
    • Place of Presentation
      Berlin
    • Year and Date
      2009-12-10
    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] 外因性 metallothionein-Iは筋萎縮性側索硬化症マウスのALS様症状に奏功する2009

    • Author(s)
      徳田栄一, 鈴木孝, 小野真一
    • Organizer
      第20回日本大学薬学部学術講演会
    • Place of Presentation
      船橋(千葉)
    • Year and Date
      2009-11-07
    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] メタロチオネインによる筋萎縮性側索硬化症の治療. その理論的背景と展望2009

    • Author(s)
      小野真一, 徳田栄一, 渡邊俊輔, 大川枝里子
    • Organizer
      第7回メタロチオネインおよびメタルバイオサイエンス研究会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2009-10-17
    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] 外因性Mt-Iは進行期の筋萎縮性側索硬化症マウスにさえ奏効する2009

    • Author(s)
      徳田栄一, 小野真一
    • Organizer
      第7回メタロチオネインおよびメタルバイオサイエンス研究会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2009-10-17
    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] 細胞内銅イオン制御による筋萎縮性側索硬化症治療の試み2009

    • Author(s)
      小野真一
    • Organizer
      平成19年度文部科学省選定 日本大学薬学部学術フロンティア推進事業研究プロジェクトシンポジウム「天然物フラクション。化合物ライブラリーの構築 -細胞傷害性と保護性に基づく難病の治療薬開発を目指して-」
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2009-08-27
    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] Metallothionein 誘導は筋萎縮性側索硬化症マウスの運動ニューロン死を抑制し、ALS様症状を改善する2009

    • Author(s)
      徳田栄一, 渡邊俊輔, 大川枝里子, 鈴木孝, 内倉和雄, 小野真一
    • Organizer
      第27回日本神経治療学会総会
    • Place of Presentation
      熊本
    • Year and Date
      2009-06-12
    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Book] An attempt to treat amyotrophic lateral sclerosis by intracellular copper modification using anmmonium tetrathiomolybdate and/or metallothionein.Fund amentals and perspective.2011

    • Author(s)
      Ono S., Tokuda E, Okawa E, Watanabe S
    • Publisher
      Pan Stanford Publishing, Singapore(in press)
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Book] 病気と薬パーフェクトBOOK 2011 (薬局 増刊号)2011

    • Author(s)
      小野真二、徳田栄一
    • Total Pages
      4
    • Publisher
      南山堂
    • Related Report
      2010 Annual Research Report

URL: 

Published: 2009-04-01   Modified: 2016-04-21  

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