酸化LDL選択的除去による動脈硬化改善治療への挑戦

• Project/Area Number: 21659224
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Metabolomics
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 片桐 秀樹 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00344664)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 澤田 正二郎 東北大学, 病院, 助教 (60509420)
• Project Period (FY): 2009 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000); Fiscal Year 2010: ¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000); Fiscal Year 2009: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
• Keywords: 糖尿病 / メタボリックシンドローム / 肥満 / 臓器間ネットワーク / インスリン / 膵β細胞

Research Abstract

動脈硬化の発症の機序として、low density lipoprotein(LDL)の果たす役割が重要であることは周知のことである。我々は、以前、高LDLにより動脈硬化をきたすモデルマウス(apoE欠損マウス)を用い、肝に酸化LDL受容体として知られるLOX-1タンパクを過剰発現させることにより、高LDL血症の状況で酸化LDLを選択的に除去することを試みたところ、アデノウィルスによる短期(1週間程度)のLOX-1発現により、4週間の動脈硬化の進展をほぼ完全に抑制するという結果を得た。そこで、LOX-1発現を長期に行い、数ヶ月にわたり酸化LDLを減少させると、動脈硬化病変を縮小させることができるのではないかという挑戦的な仮説を立て、長期発現を試みた。長期発現を得るため、さまざまな発現モデルを試した結果、長期発現改変アデノウィルスを用いることにより、数ヶ月にわたる発現を得ることに成功した。そこで、遺伝子発現系を用い、動脈硬化が進展した週齢でのapoE欠損マウスの動脈硬化病変に与える影響を検討している。
LOX-1遺伝子アデノウィルスの静脈注射により、apoE欠損マウスの肝にLOX-1は発現し、酸化LDLの肝への取り込みが認められた。動脈硬化の進展は肝LOX-1発現により、著明に抑制されたが、高コレステロールapoE欠損マウス食モデルでは、縮小効果までは見出せなかった。現在、普通食のapoE欠損マウスによる、長期間での動脈硬化の進展に対する影響を検討している。本成果は、酸化LDLの動脈硬化の進展や退縮における役割の検討につながるものと期待する。

Research Products

• [Journal Article] Fbxw7 regulates lipid metabolism and cell fate decisions in the mouse liver. (2011)
  • Author(s): Onoyama I, Suzuki A, Matsumoto A, Tomita K, Katagiri H, Oike Y, Nakayama K, Nakayama KI.
  • Journal Title: J CIin lnvest Volume: 121(1) Pages: 342-354
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interleukin-6 Enhances Glucose-Stimulated Insulin Secretion From Pancreaticβ-Cells : Potential Involvement of the PLC-IP3-Dependent Pathway (2011)
  • Author(s): Suzuki T, Imai J, Yamada T, Ishigaki Y, Kaneko K, Uno K, Hasegawa Y lshihara H, Oka Y, Katagixz H.
  • Journal Title: Diabetes Volume: 60(2) Pages: 537-547
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 4F2hc stabilizes GLUTl protein and increases glucose transport activity. (2011)
  • Author(s): Ohno H, Nakatsu Y, Sakoda H, Kushiyama A, Ono H, Fujishiro M, Otani Y, Okubo H, Yoneda M, Fukushima T, Kamata H, Nishimura F, Kurihara H, Katagiri H, Oka Y, Asano T.
  • Journal Title: Am J Physiol Cell Physiol.In Press Volume: 印刷中(未定)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular Characterization of the Tumor Suppressor Candidate 5 Gene : Regulation by PPARy and Identification of TUSC5 Coding Variants in Lean and Obese Humans. (2010)
  • Author(s): Knotts TA, Lee HW, Kim JB, 0ort PJ, McPherson R, Dent R, Tachibana K, Doi T, Yu S, ReddyJK, Uno K, Katagiri H, Pasarica M, Smith SR, Sears DD, Grino M, Adams SH.
  • Journal Title: PPAR Research Pages: 8676-8678
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Characterization of a novel murine preadipocyte line, AP-18, isolated from subcutaneous tissue : analysis of adipocyte-related gene expressions. (2010)
  • Author(s): Chen C, Takahashi K, Yoshida A, Takizawa Y, Lee Y, Nakui M, Doi H, Takebayashi Y, Fukumoto M, Yamada T, Katagiri H, 0ka Y, Satoh J
  • Journal Title: Cell Biol Int Volume: 34(3) Pages: 293-299
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The JNK pathway modulates expression and phosphorylation of 4E-BP1 in MIN6 pancreaticβcells under oxidative stress conditions. (2010)
  • Author(s): Tominaga R, Yamaguchi S, Satake C, Usui M, Tanji Y, Kondo K, Katagiri H, Oka Y, Ishihara H
  • Journal Title: Cell Biochem Fund Volume: 28(5) Pages: 387-393
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased E4 activity in mice leads to ubiquitin-containing aggregates and degeneration of hypothalamic neurons resulting in obesity. (2010)
  • Author(s): Susaki E, Kaneko-Oshikawa C, Miyata K, Tabata M, Yamada T, Oike Y, Katagiri H, Nakayama KI.
  • Journal Title: J.Biol.Chem Volume: 285(20) Pages: 15538-15547
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pinl associates with and induces translocation of CRTC2 to the cytosol, thereby suppressing cAMP-responsive element transcriptional activity. (2010)
  • Author(s): Nakatsu Y, Sakoda H, Kushiyama A, Ono H, Fujishiro M, Horike N, Yoneda M, Ohno H, Tsuchiya Y, Kamata H, Tahara H, Isobe T, Nishimura F, Katagiri H, Oka Y, Fukushima T, Takahashi S, Kurihara H, Uchida T, Asano T.
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 285(43) Pages: 33018-33027
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Carotid arterial elasticity is a sensitive atherosclerosis value reflecting visceral fat accumulation in obese subjects (2009)
  • Author(s): Tokita A, Ishigaki Y, Okimoto H, Hasegawia H, Koiwa Y, Kato M, Ishihara H, Hinokio Y, Katagiri H, Kanai H, Oka Y.
  • Journal Title: Atherosclerosis 206(1) Pages: 168-172
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of a Novel Mechanism Regulating β Cell Mass : Neuronal relay from the Liver to Pancreatic β Cells (2009)
  • Author(s): Imai J., Oka Y., Katagiri H.
  • Journal Title: Islets 1(1) Pages: 75-77
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neural Relay from the Liver Induces Proliferation of Pancreatic β Cells : A Path to Regenerative Medicine using the Self-Renewal Capabilities (2009)
  • Author(s): Katagiri H, Imai J, Oka Y.
  • Journal Title: Commun Integr Biol. 2 Pages: 425-427
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Peginterferon (PEG-IFN) plus Ribavirin Combination Therapy, but neither Interferon nor PGE-IFN Alone, Apparently Induced Type 1 Diabetes in a Patient with Chronic Hepatitis C (2009)
  • Author(s): Ogihara T, Katagiri H, Yamada T., Kudo H, Imai J, Ishigaki Y, Hinokio Y, Yamagiwa Y, Ueno Y, Shimosegawa T, Oka Y.
  • Journal Title: Internal Medicine 48 Pages: 1387-1390
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Eradication of insulin resistance (2009)
  • Author(s): Imai J, Yamada T, Saito T, Ishigaki Y, Hinokio Y, Kotake H, Oka Y, Katagiri H.
  • Journal Title: The Lancet 374 Pages: 264-264
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Circulating oxidized LDL -a biomarker and a pathogenic factor (2009)
  • Author(s): Ishigaki Y, Oka Y, Katagiri H.
  • Journal Title: Curr Opin Lipidol 20(5) Pages: 363-369
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Angiopoietin-like protein 2 promotes chronic adipose tissue inflammation and obesity-related systemic insulin resistance (2009)
  • Author(s): Tabata M, Kadomatsu T, Fukuhara S, Miyata K, Ito Y, Endo M, Urano T, Zhu HJ, Tsukano H, Tazume H, Kaikita K, Miyashita K, Iwawaki T, Shimabukuro M, Sakaguchi K, Ito T, Nakagata N, Yamada T, Katagiri H, Kasuga M, Ando Y, Ogawa H, Mochizuki N, Itoh H, Oike Y.
  • Journal Title: Cell Metab 10 Pages: 178-188
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Different Impacts of Saturated and Unsaturated Free Fatty Acids on COX-2 Expression in C2C12 Myotubes (2009)
  • Author(s): Kadotani A, Tsuchiya Y, Hatakeyama H, Katagiri H, Kanzaki M.
  • Journal Title: Am J Physiol Endocrinol Metab 297(6)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 中枢と末梢のコーディネイト (2010)
  • Author(s): 片桐秀樹
  • Organizer: 第31回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 前橋
  • Year and Date: 2010-10-02
• [Presentation] Metabolic Harmony:自律神経による糖・エネルギー代謝に協調的調節 (2010)
  • Author(s): 片桐秀樹
  • Organizer: 第53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2010-05-28
• [Presentation] 神経ネットワークによる臓器間代謝調節 (2010)
  • Author(s): 片桐秀樹
  • Organizer: 第44回糖尿病学の進歩
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] メタボリックシンドロームの最前線-基礎から臨床- Neuronal Involvement in Inter-organ Metabolic Communication (2010)
  • Author(s): 片桐秀樹
  • Organizer: 日本循環器病学会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] 肥満・糠尿病の成因とその対策 (2009)
  • Author(s): 片桐秀樹
  • Organizer: 日本内科学会東北地方会生涯教育講演会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2009-06-20
• [Presentation] 膵β細胞の分化増殖と臨床展開 臓器間連関による膵β細胞再生機構 (2009)
  • Author(s): 片桐秀樹
  • Organizer: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 前橋
• [Presentation] ストレス応答の新機軸 神経系による糖・エネルギー代謝の協調的調節 (2009)
  • Author(s): 片桐秀樹
  • Organizer: 第82回日本生化学会
  • Place of Presentation: 神戸