レット症候群一卵性双生児のゲノム・エピゲノム比較解析に基づく発達障害遺伝子の同定

• Project/Area Number: 21659254
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Pediatrics
• Research Institution: University of Yamanashi
• Principal Investigator: 久保田 健夫 山梨大学, 大学院・医学工学研究部, 教授 (70293511)
• Project Period (FY): 2009 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000); Fiscal Year 2010: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2009: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
• Keywords: 遺伝学 / 遺伝子 / ゲノム / 脳神経疾患 / 発現制御

Research Abstract

【研究の目的】
これまでゲノムやエピゲノムの配列やパターンは、生涯変化しないと考えられてきた。しかしこれらが一卵性双生児間で異なることが報告され、この常識が覆されつつある。本研究の目的は、精神発達に著しい差異を認めるレット症候群の一卵性双生児例を対象に、ゲノム・エピゲノムの網羅的比較解析を行い、発達障害差異要因となった遺伝子の同定を行い、未だ確立していない後天的なゲノム変化の概念を確実なものにすることである。研究期間の1年目はゲノム面の比較解析を行い、101カ所のCNV(反復配列)領域の双子間差異を見いだした。2年目の今年度はエピゲノム面での比較解析を行った。
【本年度の研究実績】
エピゲノムの要素のうち、幼若期の環境要因による変化が生じうるDNAのメチル化修飾について、当該一卵性双子の網羅的比較解析を行った。方法はChIP on chip法を用いた。具体的には、メチル化CpGドメイン結合タンパク質の吸着ビーズを用いて、DNAメチル化領域を吸着させて回収し、これをヒトゲノム配列を網羅したDNAチップにかけた。その結果、全ゲノム(染色体)領域上で双子姉妹の姉(重症児)が高メチル化された領域が194箇所、妹(軽症児)が低メチル化された領域が109カ所見いだされ、これらの双子間エピゲノム差異遺伝子の中にはUBD2MP1、HIST1H2B2、GRINA、MECP2(対象患児が罹患しているレット症候群の責任遺伝子)が含まれていた。以上より、1.一卵性双生児間でもゲノムとヱピゲノムの違いがみられること、2.これらの違いが双子間の精神・神経症状の重症度の際に関連している可能性、が示唆された。今後、エピゲノム差異を呈した遺伝子の発現解析を行い、双子間の重症度差異との関連をさらに明確にする。

Research Products

• [Journal Article] Novel etiological and threrapeutic strategies for neurodiseases: Epigenetic understanding of gene-environment interactions. (2010)
  • Author(s): Kubota T
  • Journal Title: J Pharmacol Sci Volume: 113 Pages: 3-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Resistance of T-cell acute lymphoblastic leukemia(T-ALL)to tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand(TRAIL)-mediated apoptosis. (2010)
  • Author(s): Akahane K
  • Journal Title: Exp Hematol Volume: 38 Pages: 885-895
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 特集"エピゲノム研究最前線"「エピゲノムに基づく"後天性小児遺伝性疾患"概念の創設」 (2010)
  • Author(s): 久保田健夫
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 235 Pages: 1069-1074
• [Journal Article] Novel etiological and threrapeutic strategies for neurodiseases : Epigenetic understanding of gene-environment interactions. (2010)
  • Author(s): Kubota T.
  • Journal Title: J Pharmacol Sci 113 Pages: 3-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Direct and real-time surface analysis and imaging of biological samples by probe electrospray. (2009)
  • Author(s): Hiraoka K.
  • Journal Title: J Surf Anal 15 Pages: 279-282
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] JAK2V617F mutation-positive childhood essential thrombocythemia associ ated with cerebral venous sinus thrombosis. (2009)
  • Author(s): Kurosawa H.
  • Journal Title: J Pediatr Hematol Oncol 31 Pages: 678-680
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 市民公開講座発達障害は、今、増えているのか-現状の把握と未来への提言「発達障害の増加要因-遺伝(エピジェネティクス)の立場から」. (2010)
  • Author(s): 久保田健夫
  • Organizer: 第52回日本小児神経学会総会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2010-05-22
• [Presentation] レット症候群一卵性双生児のゲノム・エピゲノム比較解析による重症度差異関連発達障害遺伝子の探索. (2009)
  • Author(s): 大堀健太
  • Organizer: 第32回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2009-09-16
• [Book] DNA replication"Epigenetic modifications: genetic basis of environmental stress response"
  • Author(s): Kubota T
  • Publisher: INTECH(印刷中)
• [Book] エピジェネテイクス. 増刊号:遺伝子診療学-遺伝子診断の進歩とゲノム治療の展望
  • Author(s): 三宅邦夫
  • Publisher: 日本臨床社(印刷中)
• [Remarks] 研究者が作成した研究内容又は研究成果に関するwebページ(山梨大学環境遺伝医学講座)
  • URL: http://www.epigenetmed.com/
• [Remarks]
  • URL: http://www.epigenetmed.com/