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ケミカルシャペロン療法のための革新的スクリーニング法の開発

Research Project

Project/Area Number 21659257
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Pediatrics
Research InstitutionTottori University

Principal Investigator

難波 栄二  鳥取大学, 生命機能研究支援センター, 教授 (40237631)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 檜垣 克美  鳥取大学, 生命機能研究支援センター, 准教授 (90294321)
榊原 康文  慶応大学, 理工学部, 教授 (10287427)
Project Period (FY) 2009 – 2010
Project Status Completed (Fiscal Year 2010)
Budget Amount *help
¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000)
Fiscal Year 2010: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2009: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
Keywords小児神経学 / 治療法開発 / 低分子化合物 / インシリコ解析 / 中枢神経障害 / シャペロン / ルシフェラーゼ
Research Abstract

遺伝性ライソゾーム病の脳病態に対するケミカルシャペロン療法とは、基質競合阻害活性を持つ低分子化合物(ケミカルシャペロン)を細胞内で変異酵素蛋白質に結合させることで、構造的に安定化し、ライソゾームへの輸送を促進することで変異酵素活性を上昇させ治療効果を上げる新しい治療法である。本年度は、昨年度に樹立したルシフェラーゼ発現細胞系(Li et al., 2010)による効率的なシャペロン活性測定法を用い、ヒト変異β-ガラクトシダーゼ酵素蛋白質に対する新規シャペロン化合物を同定した。この化合物は、試験管内熱不安定性に対する抑制効果を示しR201C、R457Q変異などに対し既存のシャペロン化合物NOEVと同等のシャペロン活性を認めた。また、I51TやG438EなどNOEVがシャペロン活性を示さない変異に対しても有効性を示した。今後モデルマウス投与実験により、中枢神経系に対する効果を検討してゆく。一方、試験管内阻害活性アッセイとインシリコ解析による酵素蛋白質との結合予測を組み合わせた、新規シャペロン化合物探索系を確立し、FDA認可化合物ライブラリー中からヒト正常β-ガラクトシダーゼに対し試験管内阻害活性を示す2化合物を同定した。現在、これらの化合物については、培養細胞に対するシャペロン活性について詳細な解析を進めている。また、インシリコ解析を行い、可能物の最適化を行っている。以上の結果は、ライソゾーム病に対するケミカルシャペロン療法の開発のための重要な知見であり、将来的な臨床応用に向けた成果が得られたと考えている。

Report

(2 results)
  • 2010 Annual Research Report
  • 2009 Annual Research Report
  • Research Products

    (20 results)

All 2011 2010 2009

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (11 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Chemical chaperon therapy : luciferase assay for screening of β-galactosidase mutations.2010

    • Author(s)
      Li L
    • Journal Title

      Mol.Genet.Metab

      Volume: 101 Pages: 364-369

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  • [Journal Article] Molecular basis of chemical chaperone effects of N-octyl-b-valienamine on human b-galactosidase in low/neutral pH conditions.2010

    • Author(s)
      Jo H
    • Journal Title

      J Proteomics Bioinform

      Volume: 3 Pages: 104-112

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  • [Journal Article] A fluorescent sp2-immunosugar with pharmacological chaperone activity for Gaucher disease : synthesis and intracellular distribution studies.2010

    • Author(s)
      Luan Z
    • Journal Title

      ChemBioChem

      Volume: 11 Pages: 2453-2464

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  • [Journal Article] Inhibition of autophagosome formation restores mitochondrial function in mucolipidosis II and II skin fibroblasts.2009

    • Author(s)
      Otomo T, et al
    • Journal Title

      Mol.Genet.Metab 98

      Pages: 393-399

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  • [Journal Article] Chaperone therapy for neuropathic lysosomal diseases : competitive inhibitors as chemical chaperones for enhancement of mutant enzyme activities.2009

    • Author(s)
      Suzuki Y, et al
    • Journal Title

      Perspect.Medicin Chem. 26

      Pages: 7-19

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  • [Journal Article] Intracerebral cell transplantation therapy for murine GM1 gangliosidosis2009

    • Author(s)
      Sawada T, et al
    • Journal Title

      Brain Dev. 31

      Pages: 717-724

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  • [Journal Article] Chaperone activity of bicyclic nojirimycin analogues for Gaucher mutations in comparison with N-(n-nonyl)deoxynojirimycin.2009

    • Author(s)
      Luan Z, et al
    • Journal Title

      ChemBioChem 23

      Pages: 2780-2792

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  • [Journal Article]2009

    • Author(s)
      檜垣克美、難波栄二
    • Journal Title

      生体の科学 特集 脳と糖脂質「ガングリオシド蓄積症とシグナル伝達」((財)金原一郎記念医学医療振興財団/医学書院)

      Pages: 210-216

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      Higaki K
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      Hotel Galvez (Galveston, TX, USA)
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      2011-01-25
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      檜垣克美
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      第15回日本ライソゾーム病研究会
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      東京慈恵会医科大学(東京都)
    • Year and Date
      2010-12-11
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    • Organizer
      第83回日本生化学会
    • Place of Presentation
      神戸ポートアイランド(神戸市)
    • Year and Date
      2010-12-08
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      難波栄二
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      第52回日本先天代謝異常学会
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      大阪国際会議場(大阪市)
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      2010-10-22
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      高井知子
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      第52回日本先天代謝異常学会
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      大阪国際会議場(大阪市)
    • Year and Date
      2010-10-22
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    • Author(s)
      難波栄二
    • Organizer
      第52回日本小児神経学会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場(福岡市)
    • Year and Date
      2010-05-20
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  • [Presentation] ベータガラクトシダーゼ欠損症に対するケミカルシャペロン療法2009

    • Author(s)
      池端宏記
    • Organizer
      第51回 日本先天代謝異常学会総会
    • Place of Presentation
      京王プラザホテル(東京都)
    • Year and Date
      2009-11-05
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  • [Presentation] Cellular dysfunction in murine GM1-gangliosidosis.2009

    • Author(s)
      Higaki K
    • Organizer
      第3回国際ライソゾーム病シンポジウム、第14回日本ライソゾーム病シンポジウム
    • Place of Presentation
      名古屋能楽堂(名古屋市)
    • Year and Date
      2009-09-26
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  • [Presentation] Screening of chemical chaperone effect for human mutant beta-galactosidase.2009

    • Author(s)
      Li L
    • Organizer
      第3回国際ライソゾーム病シンポジウム、第14回日本ライソゾーム病シンポジウム
    • Place of Presentation
      名古屋能楽堂(名古屋市)
    • Year and Date
      2009-09-26
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  • [Presentation] Screening of chemical chaperone effect for GM1-gangliosidosis.2009

    • Author(s)
      Higaki K
    • Organizer
      11^<th> ICIEM
    • Place of Presentation
      San Diego, CA, USA
    • Year and Date
      2009-08-30
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  • [Presentation] GM1-ガングリオシドーシスに対するケミカルシャペロン療法2009

    • Author(s)
      難波栄二
    • Organizer
      第51回 日本小児神経学会
    • Place of Presentation
      米子コンベンションセンター(米子市)
    • Year and Date
      2009-05-29
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  • [Book] 血液フロンティア、わが国のライソゾーム病の病因、病態、診断、治療2010

    • Author(s)
      難波栄二
    • Publisher
      医薬ジャーナル社
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Published: 2009-04-01   Modified: 2016-04-21  

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