生化学的カスケードネットワークの解析による統合失調症研究

• Project/Area Number: 21659279
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Psychiatric science
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• Principal Investigator: 糸川 昌成 財団法人東京都医学研究機構, 東京都精神医学総合研究所, 参事研究員 (40332324)
• Project Period (FY): 2009 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000); Fiscal Year 2010: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2009: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
• Keywords: グリオキサラーゼ代謝 / 代謝ネットワーク / カルボニルストレス性統合失調症 / 生化学プロファイル / バイオマーカー / グルタチオン / 亜鉛 / 葉酸 / ホモシステイン / 統合失調症 / 終末糖化産物

Research Abstract

グリオキサラーゼ代謝と相互に関連する代謝ネットワーク分子群の生化学プロファイルから、主成分分析を行った結果、終末糖化産物(AGEs)の消去系として機能することが知られる分泌型AGE受容体(esRAGE)がカルボニルストレス性統合失調症の主成分因子として抽出された。統合失調症105名、健常者81名についてesRAGEを定量したところ、患者群の36名(34.3%)にesRAGE低下が認められた。一方、健常者群でのesRAGE低下は11名(13.6%)であった(P=0.001,OR=3.3,95%CI=1.6-7.0)。また、esRAGEの低下は、GLO1変異型の症例に比べて野生型の症例において顕著であった(P<0.05)。さらに、esRAGE低下を認めた症例での遺伝子変異を疑い、esRAGEをコードするAGERに関してresequenceを実施した結果、esRAGEの発現と関連するvariantを同定した。本研究によって、およそ15%の統合失調症にペントシジン蓄積・ビタミンB6低下・esRAGE低下を認め、その遺伝的要因として、GL01とAGER変異が関連することを明らかにした。esRAGEはスプライシングアイソフォームとして産生されるが、AGERのexon/intron junctionにあるvariantが有意なesRAGE低下と関連したことから、esRAGE低下に遺伝的要因が関与することが示唆された。また、esRAGE低下は、GL01変異症例に比べ、野生型症例でより顕著であったことから、GL01野生型のカルボニルストレス性統合失調症の要因の一部にesRAGEの低下がより関与していると考えられた。さらに、ペントシジン蓄積・ビタミンB6低下・esRAGE低下を伴う症例とペントシジン正常・ビタミンB6正常・esRAGE正常の症例とを比較すると、前者において、発症年齢の若年化、入院期間の長期化、抗精神病薬投与量の増加が認められた。このことは、ペントシジン、ビタミンB6に加え、esRAGEが予後予測など、バイオマーカーとしての臨床的有用性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Pyridoxamine ; a new medication for psychiatric disorders. (2011)
  • Author(s): Itokawa M, Arai M, Miyata T.
  • Journal Title: IMARS Highlight Volume: 6(2) Pages: 5-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Enhanced Carbonyl Stress in a Subpopulation of Schizophrenia. (2010)
  • Author(s): Arai M, Yuzawa H, Nohara I, Ohnishi T, Obata N, Iwayama Y, Haga S, Toyota T, Ujike H, Arai M, Ichikawa T, Nishida A, Tanaka Y, Furukawa A, Aikawa Y, Kuroda O, Niizato K, Izawa R, Nakamura K, Mori N, Matsuzawa D, Hashimoto K, Iyo M, Sora I, Matsushita M, Okazaki Y, Yoshikawa T, Miyata T, Itokawa M.
  • Journal Title: Arch Gene Psychiatry Volume: 67 Pages: 589-597
  • NAID: 130005395360
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The adenosine A2A receptor is associated with methamphetamine dependence/psychosis in the Japanese population. (2010)
  • Author(s): Kobayashi H, Ujike H, Iwata N, Inada T, Yamada M, Sekine Y, Uchimura N, Iyo M, Ozaki N, Itokawa M, Sora I.
  • Journal Title: Behav Brain Funct Volume: 6 Pages: 50-50
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] AGEs : ことばのカルテ (2010)
  • Author(s): 糸川昌成
  • Journal Title: Medical Tribune Volume: 43(12) Pages: 247-247
• [Journal Article] AGEs:ことばのカルテ (2010)
  • Author(s): 糸川昌成
  • Journal Title: Medical Tribune vol43 No12 Pages: 247-247
• [Journal Article] 進化による疾病の変化. 精神疾患(ストレス) (2009)
  • Author(s): 新井誠, 糸川昌成, 吉川武男
  • Journal Title: 成人病と生活習慣病 39(12) Pages: 1345-1350
• [Journal Article] Enhanced Carbonyl Stress in a Subpopulation of Schizophrenia
  • Author(s): Arai M, Yuzawa H, Nohara I, Ohnishi T, Obata N, Iwayama Y, Haga S, Toyota T, Ujike H, Arai M, Ichikawa T, Nishida A, Tanaka Y, Furukawa A, Aikawa Y, Kuroda O, Niizato K, Izawa R, Nakamura K, Mori N, Matsuzawa D, Hashimoto K, Iyo M, Sora I, Matsushita_M, Okazaki Y, Yoshikawa T, Miyata T, Itokawa M.
  • Journal Title: Arch Gene Psychiatry (in press)
  • NAID: 130005395360
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] グルタミン酸関連遺伝子と統合失調症
  • Author(s): 糸川昌成, 市川智恵, 新井誠
  • Journal Title: 専門医のための精神科臨床リュミエール (印刷中)
• [Presentation] カルボニルストレス性統合失調症の病態および治療法の解明 (2011)
  • Author(s): 糸川昌成
  • Organizer: 第7回統合失調症研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-02-05
• [Presentation] カルボニルストレスを呈する統合失調症の代謝制御に関する研究 (2010)
  • Author(s): 新井誠, 市川智恵, 宮下光弘, 西田淳志, 新井麻友美, 小幡菜々子, 野原泉, 岡崎祐士, 大西哲生, 豊田倫子, 吉川武男, 有波忠雄, 氏家寛, 久島周, 尾崎紀夫, 福本素由乙, 橋本亮太, 小池進介, 滝沢龍, 笠井清登, 宮田敏男, 渡邉琢夫, 山本博, 糸川昌成
  • Organizer: 第32回日本生物学的精神医学会
  • Place of Presentation: 北九州(福岡県)
  • Year and Date: 2010-10-08
• [Presentation] 統合失調症の病態に関わる代謝カスケード遺伝子群の resequence 解析 (2010)
  • Author(s): 小幡菜々子, 新井誠, 新井麻友美, 市川智恵, 田中陽子, 野原泉, 吉川武男, 岡崎祐士, 系川昌成
  • Organizer: 第5回日本統合失調症学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2010-03-26
• [Presentation] 統合失調症患者におけるミトコンドリアDNAの遺伝子解析 (2010)
  • Author(s): 市川智恵, 新井誠, 野原泉, 小幡菜々子, 新井麻友美, 由中陽子, 新里和弘, 岡崎祐士, 土井永史, 糸川昌成
  • Organizer: 第5回日本統合失調症学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2010-03-26
• [Presentation] 統合失調症の病態におけるカルボニルストレス代謝制御に関する研究 (2010)
  • Author(s): 新井誠, 糸川昌成, 吉川武男, 有波忠雄, 氏家寛, 尾崎紀夫, 橋本亮太, 笠井清登, 橋本謙二, 森則夫, 岩田仲生, 岡崎祐士, 宮田敏男
  • Organizer: 第5回日本統合失調症学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2010-03-26
• [Presentation] カルボニルストレス性統合失調症の病態研究 (2010)
  • Author(s): 糸川昌成, 新井誠, 湯澤公子, 市川智恵, 大西哲生, 豊田倫子, 伊豫雅臣, 松澤大輔, 橋本謙二, 中村和彦, 森則夫, 福本素由乙, 橋本亮太, 久島周, 尾崎紀夫, 小池進介, 滝沢龍, 笠井清登, 岩田仲生, 有波忠雄, 石黒浩毅, 今村明, 稲田俊也, 氏家寛, 岡崎祐士, 吉川武男, 宮田敏男
  • Organizer: 第17回日本精神・行動遺伝医学会
  • Place of Presentation: 高槻
  • Year and Date: 2010-02-11
• [Presentation] カルボニルストレス性統合失調症の診断と治療の最先端 (2009)
  • Author(s): 糸川昌成, 新井誠, 市川智恵, 西田淳志, 大西哲生, 豊田倫子, 氏家寛, 岡崎祐士, 吉川武男, 宮田敏男
  • Organizer: 第19回日本メイラード学会学術総会
  • Place of Presentation: 金沢
  • Year and Date: 2009-11-20
• [Presentation] カルボニルストレス性統合失調症の病態に関する研究 (2009)
  • Author(s): 新井誠, 市川智恵, 西田淳志, 大西哲生, 豊田倫子, 氏家寛, 岡崎祐士, 吉川武男, 宮田敏男, 糸川昌成
  • Organizer: 第19回日本メイラード学会学術総会
  • Place of Presentation: 金沢
  • Year and Date: 2009-11-20
• [Presentation] カルボニルストレス性統合失調症の病態に関する研究 (2009)
  • Author(s): 新井誠, 湯澤公子, 小幡菜々子, 野原泉, 新井麻友美, 市川智恵, 豊田倫子, 大西哲生, 氏家寛, 曽良一郎, 岡崎祐士, 吉川武男, 宮田敏男, 糸川昌成
  • Organizer: 第82回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2009-10-24
• [Presentation] A novel concept of mental illness : A carbonyl stress induced schizophrenia-a glyoxalase 1 deficit pedigree with psychosis (2009)
  • Author(s): 糸川昌成
  • Organizer: 10th International Symposium on the Maillard Reaction
  • Place of Presentation: Cairns, Australia
  • Year and Date: 2009-08-31
• [Presentation] 介入研究と並行する遺伝子解析研究 (2009)
  • Author(s): 糸川昌成, 新井誠
  • Organizer: 平成21年度厚生労働省科学研究費補助金こころの健康科学研究事業「思春期精神病理の疫学と精神疾患の早期介入方策に関する研究」第1回班会議
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-06-14
• [Presentation] カルボニルストレス性統合失調症の病態に関する研究 (2009)
  • Author(s): 新井誠, 湯澤公子, 野原泉, 小幡菜々子, 羽賀誠一, 大西哲生, 豊由倫子, 氏家寛, 曽良一郎, 岡崎祐士, 吉川武男, 宮田敏男, 糸川昌成
  • Organizer: 第31回日本生物学的精神医学会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2009-04-25
• [Presentation] 統合失調症の診断・治療法の開発 (2009)
  • Author(s): 糸川昌成, 新井誠, 市川智恵
  • Organizer: 第8回国際バイオフォーラム&国際バイオEXPO
  • Place of Presentation: 東京
• [Book] The maillard reaction : Interface between aging, nutrition and metabolism(A novel mechanism of mental illness : Carbonyl stress induced schizophrenia : A glyoxalase I deficit pedigree with psychosis.)(Thomas MC, Forbes J, eds) (2010)
  • Author(s): Itokawa M, Arai M, Yoshikawa T, Okazaki Y, Miyata T.
  • Publisher: Cambridge : RSC Publishing