不斉触媒反応開発を基軸とする革新的有機合成および医薬候補分子骨格の拡張

• Project/Area Number: 21679001
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (S)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Chemical pharmacy
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 金井 求 The University of Tokyo, 薬学研究科(研究院), 教授 (20243264)
• Project Period (FY): 2009 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥78,650,000 (Direct Cost: ¥60,500,000、Indirect Cost: ¥18,150,000); Fiscal Year 2011: ¥16,640,000 (Direct Cost: ¥12,800,000、Indirect Cost: ¥3,840,000); Fiscal Year 2010: ¥16,640,000 (Direct Cost: ¥12,800,000、Indirect Cost: ¥3,840,000); Fiscal Year 2009: ¥45,370,000 (Direct Cost: ¥34,900,000、Indirect Cost: ¥10,470,000)
• Keywords: ソフトメタル触媒 / 求核剤活性化 / 抗結核薬 / 不斉プロトン転位 / 触媒的アリル化 / C-H活性化 / 含窒素複素環 / 触媒的付加

Research Abstract

本研究の目標は、標的分子の環境調和性高い自在合成法の確立を基盤として、医薬分子の候補骨格を拡張し、最終的に人類の健康に貢献する医薬の創出を促進することである。本年度は、(1)トランスメタル化や脱プロトン化といったソフトメタル不斉触媒の求核剤活性化機能を最大限に発揮して、抗結核薬R207910の触媒的不斉合成ルートを確立することと、(2)不活性なC-H結合の触媒的活性化を経由する炭素-炭素結合形成法の開発、の2点を主たる研究の目標とした。本年度は(1)の目標を完全に達成し、また(2)の目標に対してはその端緒を得ることができた。
抗結核薬R207910の不斉3級炭素を、エノンのγ位プロトンを不斉触媒によりα位に転位させる方法を開発することで高エナンチオ選択的に構築した。再結晶により光学的に純品とした後に、独自に開発したフッ化銅触媒によるケトンのアリル化反応をジアステレオ選択的反応に応用することで、不斉4置換炭素を構築した。これら2種類の独自の触媒的反応を用いて、R207910の世界初の触媒的不斉合成を達成した。
アリール位の触媒的活性化を目指して検討を行い、含窒素複素環のアリール位の脱プロトンを介したエノンに対する直接的触媒的共役付加反応を開発することに成功した。触媒としては希土類トリフラートが優れていることが明らかとなった。
ベンジル位に不斉四置換炭素を有する2-オキシインドール類は、多くの生物活性分子に見られる汎用キラルビルディングブロックである。これらを一般性高くかつ短工程で与える不斉触媒反応の例は少ない。アリールトリフレートをPd触媒で活性化し、これを分子内に存在するケトンに求核攻撃させることで、一般性高くベンジル位に水酸基を有する2-オキシインドール類を高エナンチオ選択的に与える方法を見出した。本法は、安定な有機分子を出発原料として、元素ゴミを比較的少量に抑えて不斉四置換炭素を構築できる点で意義がある。

Research Products

• [Journal Article] Lewis Acid Catalyzed Benzylic C-H Bond Functionalization of Azaarenes : Addition to Enones (2011)
  • Author(s): Komai, H.; Yoshino, T.; Matsunaga, S.; Kanai, M.
  • Journal Title: Org.Lett. Volume: 13 Pages: 1706-1709
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Facile Pathway to Enantiomerically Enriched 3-Hydroxy-2-Oxindoles : Asymmetric Intramolecular Arylation of α-Keto Amides Catalyzed by a Palladium-DifluorPhos Complex (2011)
  • Author(s): Yin, L.; Kanai, M.; Shibasaki, M.
  • Journal Title: Angew.Chem., Int.Ed. Volume: 50 Pages: 7620-7623
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Design and Synthesis of Resin-Conjugated Tamiflu Analogs for Affinity Chromatography (2010)
  • Author(s): Kimura, Y.; Yamatsugu, K.; Kanai, M.; Echigo, N.; Kuzuhara, T.; Shibasaki, M.
  • Journal Title: Bull.Korean Chem.Soc. Volume: 31 Pages: 588-594
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of Modular Chiral Bisphosphines Effective for Cu(I)-Catalyzed Asymmetric Allylation and Propargylation of Ketones (2010)
  • Author(s): Shi, S.-L.; Xu, L.-W.; Oisaki, K.; Kanai, M.; Shibasaki, M.
  • Journal Title: J.Am.Chem.Soc. Volume: 132 Pages: 6638-6639
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Catalytic Asymmetric Synthesis of R207910 (2010)
  • Author(s): Saga, Y.; Motoki, R.; Makino, S.; Kanai, M.; Shibasaki, M.
  • Journal Title: J.Am.Chem.Soc. Volume: 132 Pages: 7905-7907
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Catalytic Enantioselective Construction of β-Quaternary Carbons via a Conjugate Addition of Cyanide to β,β-Disubstituted α,β-Unsaturated Carbonyl Compound (2010)
  • Author(s): Tanaka, Y.; Kanai, M.; Shibasaki, M.
  • Journal Title: J.Am.Chem.Soc. Volume: 132 Pages: 8862-8863
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The First Catalytic Asymmetric Total Synthesis of ent-Hyperforin (2010)
  • Author(s): Shimizu, Y.; Shi, S.-L.; Usuda, H.; Kanai, M.; Shibasaki, M.
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 33 Pages: 6569-6584
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Copper(I)-Secondary Diamine Complex-Catalyzed Enantioselective Conjugate Boration of Linear β,β-Disubstituted Enones (2010)
  • Author(s): Chen, I.-H.; Kanai, M.; Shibasaki, M.
  • Journal Title: Org.Lett. Volume: 12 Pages: 4098-4101
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Hard Anion-Conjugated Cu(I) Asymmetric Catalysis (2011)
  • Author(s): 金井求
  • Organizer: ACP lectureship
  • Place of Presentation: University of Malaya,マレーシア
  • Year and Date: 2011-07-29
• [Presentation] 新不斉触媒反応の開発について (2011)
  • Author(s): 金井求
  • Organizer: HELセミナー大阪
  • Place of Presentation: 大阪、サムティフェィム新大阪
  • Year and Date: 2011-06-10
• [Presentation] 新不斉触媒反応の開発について (2011)
  • Author(s): 金井求
  • Organizer: HELセミナー東京
  • Place of Presentation: 東京、お茶の水税経
  • Year and Date: 2011-06-09
• [Presentation] 次世代の不斉触媒反応をめざして (2011)
  • Author(s): 金井求
  • Organizer: 特別講演
  • Place of Presentation: 田辺三菱製薬(戸田研究所)
  • Year and Date: 2011-01-18
• [Presentation] Catalytic Asymmetric Synthesis of Biologically Active Molecules Containing Chiral Tetrasubstituted Carbons (2010)
  • Author(s): 金井求
  • Organizer: 2010 International Chemistry Congress of Pasific Basin Societies (PACIFICHEM2010)
  • Place of Presentation: Honolulu, Hawaii, USA
  • Year and Date: 2010-12-19
• [Presentation] Catalytic enantioselective construction of β-quaternary stereocenters through conjugate cyanation of β-disubstituted carbonyl compounds (2010)
  • Author(s): Kanai, M.; Tanaka, Y.; Shibasaki, M.
  • Organizer: 2010 International Chemistry Congress of Pasific Basin Societies (PACIFICHEM2010)
  • Place of Presentation: Honolulu, Hawaii, USA
  • Year and Date: 2010-12-17
• [Presentation] Asymmetric C-C Bond=formation via Cu(I)-Catalyzed Activation of C-Nucleophiles (2010)
  • Author(s): 金井求
  • Organizer: 2010 International Chemistry Congress of Pasific Basin Societies (PACIFICHEM2010)
  • Place of Presentation: Honolulu, Hawaii, USA
  • Year and Date: 2010-12-16
• [Presentation] New Paradigm in Asymmetric Cu(I) Catalysis (2010)
  • Author(s): 金井求
  • Organizer: Takasago Symposium 2010 "New Paradigm Led by Catalysts"
  • Place of Presentation: 日本工業倶楽部、東京
  • Year and Date: 2010-12-03
• [Presentation] ハードアニオン共役1価銅触媒の開発と展開 (2010)
  • Author(s): 金井求
  • Organizer: 有機合成化学協会関東支部ミニシンポジウム
  • Place of Presentation: 千葉大学、千葉
  • Year and Date: 2010-11-22
• [Presentation] Hard Anion-Conjugated Cu(I) Catalysis : Application to Asymmetric Tetrasubstituted Carbon Construction and Synthesis of Drug Leads (2010)
  • Author(s): 金井求
  • Organizer: The 5^<th> International Conference on Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia (ICCEOCA-5)
  • Place of Presentation: Hsinchu, Taiwan
  • Year and Date: 2010-11-08
• [Presentation] 次世代の不斉触媒反応をめざして (2010)
  • Author(s): 金井求
  • Organizer: 特別講演
  • Place of Presentation: 持田製薬総合研究所、静岡県
  • Year and Date: 2010-10-21
• [Presentation] 次世代の不斉触媒反応をめざして (2010)
  • Author(s): 金井求
  • Organizer: 特別講演
  • Place of Presentation: アステラス製薬研究本部化学研究所(つくば市)
  • Year and Date: 2010-08-05
• [Presentation] 希土類不斉触媒と生体高分子の類似性 (2010)
  • Author(s): 金井求
  • Organizer: 第17回希土類サマースクール
  • Place of Presentation: ガーデンホテル金沢、石川県
  • Year and Date: 2010-07-29
• [Presentation] 不斉触媒反応集積化による医薬分子合成の効率化 (2010)
  • Author(s): 金井求
  • Organizer: 新学術領域研究反応集積化の合成化学平成22年度第1回成果報告会
  • Place of Presentation: 京都大学船井哲良記念講堂、京都府
  • Year and Date: 2010-07-19
• [Presentation] ハードアニオン共役1価銅触媒を用いた不斉C-C結合形成反応 (2010)
  • Author(s): 金井求
  • Organizer: 日本プロセス化学会2010サマーシンポジウム
  • Place of Presentation: タワーホール船堀(東京)
  • Year and Date: 2010-07-15
• [Presentation] 次世代の不斉触媒反応をめざして (2010)
  • Author(s): 金井求
  • Organizer: 特別講演
  • Place of Presentation: 三井化学袖ヶ浦研究センター、千葉県
  • Year and Date: 2010-07-09
• [Presentation] 次世代の不斉触媒反応をめざして (2010)
  • Author(s): 金井求
  • Organizer: 特別講演
  • Place of Presentation: 静岡県立大学薬学部
  • Year and Date: 2010-06-25
• [Presentation] Hard Anion-Conjugated Cu(I)-Catalyzed Asymmetric C-C Bond-Formation (2010)
  • Author(s): 金井求
  • Organizer: BIT'S 1st Annual World Congress of Catalytic Asymmetric Synthesis (WCCAS 2010)
  • Place of Presentation: Beijing, China
  • Year and Date: 2010-05-21
• [Remarks]
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~kanai/index.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] Ligand, method for producing the same, and catalyst using the ligand (2010)
  • Inventor(s): Shibasaki, M.; Kanai, M.; Fujimori, I.; Yamatsugu, K.; Kamijo, S.
  • Industrial Property Rights Holder: 東京大学
  • Filing Date: 2010-10-26
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] シアノ化合物の製造法 (2010)
  • Inventor(s): 柴崎正勝、金井求、須藤豊
  • Industrial Property Rights Holder: 高砂香料工業株式会社
  • Filing Date: 2010-07-09