Regulatory mechanisms and pathophysiological role of endothelin receptor-operated TRPC channels

• Project/Area Number: 21790236
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: General pharmacology
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: HORINOUCHI Takahiro 北海道大学, 大学院・医学研究科, 講師 (20307771)
• Project Period (FY): 2009 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2011: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2010: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2009: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: エンドセリン受容体 / TRPCチャネル / 受容体作動性Ca^<2+>流入 / ストア作動性Ca^<2+>流入 / カルモジュリン / プロテインキナーゼA / リン酸化 / エンドセリンA型受容体 / 抑制性制御機構 / Phos-tag / in vitro kinase assay / カルシウムイオン / HEK293細胞 / エンドセリン受容体結合蛋白質 / STIM1 / ORAI1 / 蛋白-蛋白相互作用

Research Abstract

The purpose of this study is to elucidate transient receptor potential canonical(TRPC) channels functioning as endothelin type A receptor(ET_AR)-operated Ca^<2+> channel and its regulatory mechanism. The results obtained from molecular pharmacological studies indicate that(1) both TRPC3 and TRPC6 contribute to ET_AR-operated Ca^<2+> entry,(2) G_<q/11> protein, phospholipase C, Src, phosphoinositide 3-kinase, calmodulin(CaM), and CaM/IP_3 receptor binding domain at the C terminus of TRPC3 and TRPC6 are involved in ET_AR-mediated Ca^<2+> entry via TRPC3 and TRPC6, and(3) TRPC6 is negatively regulated by protein kinase A-mediated phosphorylation of Ser^<28>

Research Products

• [Journal Article] Adenylate cyclase/cAMP/protein kinase A signaling pathway inhibits endothelin type A receptor-operated Ca^<2+> entry mediated via transient receptor potential canonical 6 channels (2012)
  • Author(s): Horinouchi, T., Higa, T., Aoyagi, H., Nishiya, T., Terada, K., Miwa, S.
  • Journal Title: J. Pharmacol. Exp. Ther Volume: 340 Pages: 143-151
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nicotine- and tar-free cigarette smoke induces cell damage through reactive oxygen species newly generated by PKC-dependent activation of NADPH oxidase (2012)
  • Author(s): Asano H., et al.
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 118 Pages: 275-287
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adenylate cyclase/cAMP/protein kinase A signaling pathway inhibits endothelin type A receptor-operated Ca^<2+> entry mediated via transient receptor potential canonical 6 channels (2012)
  • Author(s): Horinouchi T., et al.
  • Journal Title: The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Volume: 340 Pages: 143-151
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Function and regulation of endothelin type a receptor-operated transient receptor potential canonical channels (2011)
  • Author(s): Horinouchi, T., Terada, K., Higa, T., Aoyagi, H., Nishiya, T., Suzuki, H., Miwa, S.
  • Journal Title: J. Pharmacol. Sci. Volume: 117 Pages: 295-306
  • NAID: 10030453850
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Function and regulation of endothelin type A receptor-operated transient recepto potential canonical channels (2011)
  • Author(s): Horinouchi T., et al.
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 117 Pages: 295-306
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The ECS(SPSB) E3 ubiquitin ligase is the master regulator of the lifetime of inducible nitric-oxide synthase (2011)
  • Author(s): Matsumoto K., et al.
  • Journal Title: Biochemical and biophysical research communications Volume: 409 Pages: 46-51
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulation of inducible nitric oxide synthase by the SPRY domain- and SOCS box-containing proteins (2011)
  • Author(s): Nishiya T., et al.
  • Journal Title: The Journal of Biological Chemistry Volume: 286 Pages: 9009-9019
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of cigarette smoke components on vascular smooth muscle cell migration toward platelet-derived growth factor BB (2011)
  • Author(s): Yoshiyama S., et al.
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 115 Pages: 532-535
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Juvenile stress attenuates the dorsal hippocampal postsynaptic 5-HT1A receptor function in adult rats (2011)
  • Author(s): Matsuzaki H., et al.
  • Journal Title: Psychopharmacology (Berl) Volume: 214 Pages: 329-337
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulation of inducible nitric oxide synthase by the SPRY domain- and SOCS box-containing proteins. (2011)
  • Author(s): Nishiya T, Matsumoto K, Maekawa S, Kajita E, Horinouchi T, Fujimuro M, Ogasawara K, Uehara T, Miwa S.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 286 Pages: 9009-9019
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Endothelin type B receptor-induced sustained Ca^<2+> influx involves G_<q/11>/phospholipase C-independent, p38 mitogen-activated protein kinase-dependent activation of Na^+/H^+exchanger (2010)
  • Author(s): Higa, T., Horinouchi, T., Aoyagi, H., Asano, H., Nishiya, T., Nishimoto, A., Muramatsu, I., Miwa, S.
  • Journal Title: J. Pharmacol. Sci. Volume: 113 Pages: 276-280
  • NAID: 10029889450
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Jab1 regulates levels of endothelin type A and B receptors by promoting ubiquitination and degradation (2010)
  • Author(s): Nishimoto, A., Lu, L., Hayashi, M., Nishiya, T., Horinouchi, T., Miwa, S.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 391 Pages: 1616-1622
  • NAID: 120001909636
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Endothelin type B receptor-induced sustained Ca^<2+> influx involves G_<q/11>/phospholipase C-independent, p38 mitogen-activated protein kinase-dependent activation of Na^+/H^+ exchanger. (2010)
  • Author(s): Higa T, Horinouchi T, Aoyagi H, Asano H, Nishiya T, Nishimoto A, Muramatsu I, Miwa S.
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 113 Pages: 276-280
  • NAID: 10029889450
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Jab1 regulates levels of endothelin type A and B receptors by promoting ubiquitination and degradation. (2010)
  • Author(s): Nishimoto A, Lu L, Hayashi M, Nishiya T, Horinouchi T, Miwa S.
  • Journal Title: Biochemical and biophysical research communications Volume: 391 Pages: 1616-1622
  • NAID: 120001909636
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Jab1 regulates levels of endothelin type A and B receptors by promoting ubiquitination and degradation (2010)
  • Author(s): Nishimoto A, Lu L, Hayashi M, Nishiya T, Horinouchi T, Miwa S.
  • Journal Title: Biochemical and biophysical research communications 391 Pages: 1616-1622
  • NAID: 120001909636
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential coupling of human endothelin type A receptor to G_<q/11> and_G<12> proteins : the functional significance of receptor expression level in generating multiple receptor signaling (2009)
  • Author(s): Horinouchi, T., Asano, H., Higa, T., Nishimoto, A., Nishiya, T., Muramatsu, I., Miwa, S.
  • Journal Title: J. Pharmacol. Sci. Volume: 111 Pages: 338-351
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential coupling of human endothelin type A receptor to G_<q/11> and G_<12> proteins : the functional significance of receptor expression level in generating multiple receptor signaling (2009)
  • Author(s): Horinouchi T, Asano H, Higa T, Nishimoto A, Nishiya T, Muramatsu I, Miwa S.
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences 111 Pages: 338-351
  • NAID: 10026154456
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pharmacological evaluation of ocular β-adrenoceptors in rabbit by tissue segment binding method (2009)
  • Author(s): Horinouchi T, Morishima S, Tanaka Y, Koike, K, Miwa S, Muramatsu I.
  • Journal Title: Life Sciences 84 Pages: 181-187
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gタンパク質共役型受容体を介した持続性Ca^<2+>流入の活性化機構:エンドセリンA型受容体を中心に (2009)
  • Author(s): 堀之内孝広・三輪聡一
  • Journal Title: 日本薬理学雑誌 134 Pages: 8-12
  • NAID: 10025741036
• [Presentation] ニコチン・タール除去タバコ煙水抽出液によるNADPHオキシダーゼ依存性細胞傷害の分子メカニズム (2012)
  • Author(s): 眞井洋輔, 他8名
  • Organizer: 第85回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都)
  • Year and Date: 2012-03-16
• [Presentation] PKAリン酸化によるエンドセリンA型受容体作動性TRPC6チャネルの抑制性制御機構 (2012)
  • Author(s): 堀之内孝広, 他5名
  • Organizer: 第85回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都)
  • Year and Date: 2012-03-15
• [Presentation] エンドセリンA型受容体刺激によって誘発されるTRPC3及びTRPC6チャネルを介した受容体作動性Ca^<2+>流入の制御機構 (2012)
  • Author(s): 比嘉綱己, 他5名
  • Organizer: 第85回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都)
  • Year and Date: 2012-03-15
• [Presentation] エンドセリン受容体の動態制御におけるユビキチン修飾の役割 (2012)
  • Author(s): 寺田晃士, 他2名
  • Organizer: 第85回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都)
  • Year and Date: 2012-03-15
• [Presentation] PKAリン酸化によるエンドセリンA型受容体作動性TRPC6チャネルの抑制性制御機構 (2012)
  • Author(s): 堀之内孝広,比嘉綱己,青柳裕之,寺田晃士,西屋禎,三輪聡一
  • Organizer: 第85回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館,京都
  • Year and Date: 2012-03-14
• [Presentation] プロテインキナーゼAによるTRPC6チャネルを介したエンドセリンA型受容体作動性Ca^<2+>流入の抑制性制御の分子機構 (2011)
  • Author(s): 比嘉綱己, 他5名
  • Organizer: 第21回日本循環薬理学会
  • Place of Presentation: 岡山大学創立五十周年記念館(岡山)
  • Year and Date: 2011-12-02
• [Presentation] エンドセリンA型受容体作動性TRPC6チャネルの抑制性機能制御に関与するPKAリン酸化部位の同定 (2011)
  • Author(s): 堀之内孝広, 他5名
  • Organizer: 第39回薬物活性シンポジウム
  • Place of Presentation: 福岡大学福大メディカルホール(福岡)
  • Year and Date: 2011-11-21
• [Presentation] Phos-tag^<TM> biotinを用いたエンドセリンA型受容体作動性TRPC6チャネルのPKAによるリン酸化部位の同定 (2011)
  • Author(s): 堀之内孝広, 他5名
  • Organizer: 第62回日本薬理学会北部会
  • Place of Presentation: 江陽グランドホテル(仙台)
  • Year and Date: 2011-09-29
• [Presentation] 誘導型NO合成酵素のユビキチン・プロテアソーム依存性分解制御機構 (2011)
  • Author(s): 松本一馬, 他7名
  • Organizer: 第25回北海道薬物作用談話会
  • Place of Presentation: 酪農学園大学(北海道)
  • Year and Date: 2011-07-23
• [Presentation] アデニル酸シクラーゼ/cAMP/PKA系によるエンドセリンA型受容体作動性TRPC6チャネルの負の制御機構 (2011)
  • Author(s): 堀之内孝広, 比嘉綱己, 西屋禎, 青柳裕之, 鈴木浩之, 西本新, 三輪聡一
  • Organizer: 第84回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: (震災のため,誌上開催)
  • Year and Date: 2011-03-24
• [Presentation] SPRY domainとSOCS boxタンパク質による誘導型一酸化窒素合成酵素の分解制御機構 (2011)
  • Author(s): 西屋禎, 松本一馬, 前川聡, 堀之内孝広, 藤室雅弘, 小笠原康悦, 上原孝, 三輪聡一
  • Organizer: 第84回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: (震災のため,誌上開催)
  • Year and Date: 2011-03-23
• [Presentation] エンドセリンA型受容体作動性TRPC6チャネルの抑制性機能制御に関与するPKAリン酸化部位の同定 (2011)
  • Author(s): 堀之内孝広,寺田晃士,比嘉綱己,青柳裕之,西屋禎,三輪聡一
  • Organizer: 第39回薬物活性シンポジウム
  • Place of Presentation: 福岡大学福大メディカルホール,福岡
• [Presentation] Phos-tag^<TM> biotinを用いたエンドセリンA型受容体作動性TRPC6チャネルのPKAによるリン酸化部位の同定 (2011)
  • Author(s): 堀之内孝広・比嘉綱己・青柳裕之・西屋禎・寺田晃士・三輪聡一
  • Organizer: 第62回日本薬理学会北部会
  • Place of Presentation: 江陽グランドホテル,仙台
• [Presentation] アデニル酸シクラーゼ/cAMP/PKA系によるエンドセリンA型受容体作動性TRPC6チャネルの負の制御機構 (2011)
  • Author(s): 堀之内孝広,比嘉綱己,西屋禎,青柳裕之,鈴木浩之,西本新,三輪聡一
  • Organizer: 第84回日本薬理学会年会
• [Presentation] エンドセリンA型受容体作動性TRPC6チャネルの多様な機能制御機構 (2011)
  • Author(s): 堀之内孝広,比嘉綱己,西屋禎,青柳裕之,鈴木浩之,西本新,三輪聡一
  • Organizer: 第40回日本心脈管作動物質学会
  • Place of Presentation: かがわ国際会議場・サンポートホール高松,香川
• [Presentation] cAMP/PKA系によるエンドセリンA型受容体作動性TRPC6チャネルの抑制性機能制御 (2010)
  • Author(s): 堀之内孝広,比嘉綱己,青柳裕之,鈴木浩之,西屋禎,西本新,三輪聡一
  • Organizer: 第61回日本薬理学会北部会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター,札幌
  • Year and Date: 2010-09-10
• [Presentation] cAMP/PKA系によるエンドセリンA型受容体作動性TRPC6チャネルの抑制性機能制御 (2010)
  • Author(s): 堀之内孝広, 比嘉綱己, 青柳裕之, 鈴木浩之, 西屋禎・西本新・三輪聡一
  • Organizer: 第61回日本薬理学会北部会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター(北海道)
  • Year and Date: 2010-09-10
• [Presentation] Molecular mechanism of ET_AR-operated Ca^<2+> entry via TRPC channels and visualization of homo- and heteromeric TRPC3/6 interaction in living cells using BiFC. (2010)
  • Author(s): Horinouchi, T., Higa, T., Aoyagi, H., Asano, H., Nishiya, T., Nishimoto, A., Miwa, S.
  • Organizer: 16th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology.
  • Place of Presentation: Bella Center(デンマーク)
  • Year and Date: 2010-07-19
• [Presentation] 蛍光タンパク質再構成法によるエンドセリンA型受容体作動性TRPC3/6チャネルの分子間相互作用の可視化 (2010)
  • Author(s): 堀之内孝広, 比嘉綱己, 朝野拓史, 西屋禎, 西本新, 三輪聡一
  • Organizer: 第83回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪府)
  • Year and Date: 2010-03-18
• [Presentation] 受容体結合蛋白質Jab1によるエンドセリン受容体の発現レベル調節 (2010)
  • Author(s): 西本新, 西屋禎, 堀之内孝広, 三輪聡一
  • Organizer: 第83回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪府)
  • Year and Date: 2010-03-18
• [Presentation] TRPC3及びTRPC6チャネルを介したエンドセリンA型受容体作動性Ca2+流入の分子機構 (2010)
  • Author(s): 堀之内孝広, 比嘉綱己, 朝野拓史, 西本新, 西屋禎, 三輪聡一
  • Organizer: 第83回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪府)
  • Year and Date: 2010-03-17
• [Presentation] TRPC3及びTRPC6チャネルを介したエンドセリンA型受容体作動性Ca^<2+>流入の分子機構 (2010)
  • Author(s): 堀之内孝広,比嘉綱己,朝野拓史,西本新,西屋禎,三輪聡一
  • Organizer: 第83回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場,大阪
• [Presentation] 蛍光タンパク質再構成法によるエンドセリンA型受容体作動性TRPC3/6チャネルの分子間相互作用の可視化 (2010)
  • Author(s): 堀之内孝広,比嘉綱己,朝野拓史,西屋禎,西本新,三輪聡一
  • Organizer: 第83回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場,大阪
• [Presentation] エンドセリンA型受容体作動性Ca^<2+>流入に関与するTRPCチャネルの活性化機 (2009)
  • Author(s): 堀之内孝広,比嘉綱己,朝野拓史,西本新,西屋禎,三輪聡一
  • Organizer: 第19回日本循環薬理学会
  • Place of Presentation: 京都大学百周年時計台記念館,京都
  • Year and Date: 2009-11-27
• [Presentation] エンドセリンA型受容体作動性Ca^<2+>流入に関与するTRPCチャネルの活性化機構 (2009)
  • Author(s): 堀之内孝広, 比嘉綱己, 朝野拓史, 西本新, 西屋禎, 三輪聡一
  • Organizer: 第19回日本循環薬理学会
  • Place of Presentation: 京都大学百周年時計台記念館(京都府)
  • Year and Date: 2009-11-27
• [Presentation] 受容体結合蛋白質Jab1によるエンドセリン受容体の発現レベル調節機構 (2009)
  • Author(s): 西本新, 西屋禎, 堀之内孝広, 三輪聡一
  • Organizer: 第19回日本循環薬理学会
  • Place of Presentation: 京都大学百周年時計台記念館(京都府)
  • Year and Date: 2009-11-27
• [Presentation] エンドセリンA型受容体作動性TRPCチャネルの活性制御機構 (2009)
  • Author(s): 堀之内孝広, 比嘉綱己, 朝野拓史, 西本新, 西屋禎, 三輪聡一
  • Organizer: 第37回薬物活性シンポジウム
  • Place of Presentation: 東北薬科大学(宮城県)
  • Year and Date: 2009-10-09
• [Presentation] 受容体結合蛋白質Jab1によるエンドセリンA型受容体の発現レベル調節機構とその病態的意義 (2009)
  • Author(s): 三輪聡一, 西本新, 西屋禎, 堀之内孝広
  • Organizer: 第37回薬物活性シンポジウム
  • Place of Presentation: 東北薬科大学(宮城県)
  • Year and Date: 2009-10-09
• [Presentation] 蛍光タンパク質再構成法を用いたエンドセリンA型受容体作動性TRPCチャネルの分子間相互作用の可視化 (2009)
  • Author(s): 堀之内孝広,比嘉綱己,朝野拓史,西本新,西屋禎,三輪聡一
  • Organizer: 第60回日本薬理学会北部会
  • Place of Presentation: 富山国際会議場,富山
  • Year and Date: 2009-09-26
• [Presentation] 蛍光タンパク質再構成法を用いたエンドセリンA型受容体作動性TRPCチャネルの分子間相互作用の可視化 (2009)
  • Author(s): 堀之内孝広, 比嘉綱己, 朝野拓史, 西本新, 西屋禎, 三輪聡一
  • Organizer: 第60回日本薬理学会北部会
  • Place of Presentation: 富山国際会議場(富山県)
  • Year and Date: 2009-09-26
• [Presentation] 受容体結合蛋白質Jab1によるエンドセリン受容体の発現レベル調節機構 (2009)
  • Author(s): 西本新, 西屋禎, 堀之内孝広, 三輪聡一
  • Organizer: 第60回日本薬理学会北部会
  • Place of Presentation: 富山国際会議場(富山県)
  • Year and Date: 2009-09-26
• [Presentation] エンドセリンA型受容体作動性Ca^<2+>流入に関与するTRPCチャネルの同定と機能解析 (2009)
  • Author(s): 堀之内孝広,比嘉綱己,朝野拓史,西本新,西屋禎,三輪聡一
  • Organizer: 第2回北大若手研究者交流会
  • Place of Presentation: 北海道大学,札幌
  • Year and Date: 2009-07-17
• [Presentation] エンドセリンA型受容体作動性Ca^<2+>流入に関与するTRPCチャネルの同定と機能解析 (2009)
  • Author(s): 堀之内孝広, 比嘉綱己, 朝野拓史, 西本新, 西屋禎, 三輪聡一
  • Organizer: 第2回北大若手研究者交流会
  • Place of Presentation: 北海道大学(北海道)
  • Year and Date: 2009-07-17
• [Presentation] エンドセリンA型受容体作動性Ca^<2+>流入に関与するTRPCチャネルの同定 (2009)
  • Author(s): 比嘉綱己, 堀之内孝広, 朝野拓史, 西本新, 西屋禎, 三輪聡一
  • Organizer: 第23回北海道薬物作用談話会
  • Place of Presentation: 北海道大学(北海道)
  • Year and Date: 2009-07-11
• [Presentation] エンドセリンA型受容体作動性TRPCチャネルの活性制御機構 (2009)
  • Author(s): 堀之内孝広,比嘉綱己,朝野拓史,西本新,西屋禎,三輪聡一
  • Organizer: 第37回薬物活性シンポジウム
  • Place of Presentation: 東北薬科大学,宮城県,仙台
• [Remarks]
  • URL: http://saibo-yakuri.med.hokudai.ac.jp/
• [Remarks]
  • URL: http://saibo-yakuri.med.hokudai.ac.jp/
• [Remarks]
  • URL: http://saibo-yakuri.med.hokudai.ac.jp/
• [Remarks]
  • URL: http://saibo-yakuri.med.hokudai.ac.jp/index.html