糖尿病性細小血管障害における内皮由来過分極因子シグナルに対するAGEの影響

• Project/Area Number: 21790252
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: General pharmacology
• Research Institution: Hoshi University
• Principal Investigator: 松本 貴之 Hoshi University, 薬学部, 助教 (30366835)
• Project Period (FY): 2009
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2010: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2009: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
• Keywords: 糖尿病 / 血管内皮細胞 / インスリン / AGE / CML / 細小血管障害 / 血管内皮由来収縮因子 / エンドセリン

Research Abstract

長期的に罹患した糖尿病モデルラット(STZラット)において、AGEの一つであるCMLの量が増加していた。このモデルの冠血管において、対照群と比較してACh、ET-1による収縮反応性の増大、ET-1前駆体(Big ET-1)による収縮反応性の増大、Big ET-1からET-1への変換速度の増大を見いだした。CML処置により対照動物において上記の収縮反応が増強したが、STZ群では増強せず、脱感作している可能性が示唆された。糖尿病群あるいはCMLによるこれらの反応性の異常には、酸化ストレスが一部関与していることを見いだした。長期的に罹患した2型糖尿病ラット(OLETFラット)においては、血管内皮由来因子のバランス異常(過分極因子EDHF低下、EDCF増大)が起こっているが、PDTCによって血管収縮性プロスタノイドシグナルを特異的に抑制されることを見いだした。高血圧を呈さない2型糖尿病ラットであるGKラットは腸間膜動脈において、長期的に罹患した病態下において、ET-1収縮の増強、EDHFシグナルの減弱が起こっているが、このモデルにおいてARBであるロサルタンを慢性投与することによって、NO系、ERK経路を是正することによるET-1収縮の正常化、Ca2+-activated K+ channels障害を改善することによるEDHFシグナルの改善が起こることを見いだした。これにより、angiotensin IIが糖尿病時における血管内皮機能障害に関与すること、ET-1とクロストークすることが明らかとなった。AGEは、糖尿病が長期的に持続するような病態下において多彩な機能障害を引き起こすが、本研究によって、糖尿病を長期的に罹患したモデルにおける血管反応性の異常ならびにその分子メカニズムの一端が明らかとなり、この異常に対してAGEが引き金になっている可能性が明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] Diabetes-associated changes and role of N(varepsilon)-(carboxymethyl)lysine in big ET-1-induced coronary vasoconstriction. (2010)
  • Author(s): Matsumoto T., et al.
  • Journal Title: Peptides. 31 Pages: 346-353
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Short-term angiotensin-1 receptor antagonism in type 2 diabetic Goto-Kakizaki rats normalizes endothelin-1-induced mesenteric artery contraction. (2010)
  • Author(s): Matsumoto T., et al.
  • Journal Title: Peptides. (In press.)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Losartan normalizes EDHF-mediated relaxation by activating Ca2+-activated K+ channels in mesenteric artery from type 2 diabetic GK rat. (2010)
  • Author(s): Matsumoto T., et al.
  • Journal Title: J Pharmacol Sci. (In press.)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Enhancement of mesenteric artery contraction to 5-HT depends on Rhokinase and Src kinase pathway in ob/ob mouse model of type 2 diabetes. (2010)
  • Author(s): Matsumoto T., et al.
  • Journal Title: Br J Pharmacol. (In press.)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pyrrolidine dithiocarbamate reduces vascular prostanoid-induced responses in aged type 2 diabetic rat model. (2009)
  • Author(s): Matsumoto T., et al.
  • Journal Title: J Pharmacol Sci. 110 Pages: 326-333
  • NAID: 10025737700
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of N-epsilon-(carboxymethyl)lysine on coronary vasoconstriction in isolated perfused hearts from control and streptozotocin-induced diabetic rats. (2009)
  • Author(s): Kamata K, et al.
  • Journal Title: J Smooth muscle Res. 45 Pages: 125-137
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mechanisms underlying enhanced vasorelaxant response to protease-activated receptor 2-activating peptide in type 2 diabetic Goto-Kakizaki ratomesenteric artery. (2009)
  • Author(s): Matsumoto T., et al.
  • Journal Title: Peptides 30 Pages: 1729-1734
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gender differences in endothelial function in aortas from type 2 diabetic model mice. (2009)
  • Author(s): Takenouchi Y., et al.
  • Journal Title: J Pharmacol Sci. 111 Pages: 91-99
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chronic treatment with losartan (angiotensin II type 1 receptor antagonist) normalizes enhanced acetylcholine-induced coronary vasoconstriction in isolated perfused hearts of type 2 diabetic OLETF rats. (2009)
  • Author(s): Matsumoto T., et al.
  • Journal Title: J Smooth Muscle Res. 45 Pages: 197-208
  • NAID: 10025993784
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activation of the PDK-1/Akt/eNOS pathway involved in aortic endothelial function differs between hyperinsulinemic and insulin-deficient diabetic rats. (2009)
  • Author(s): Kobayashi T., et al.
  • Journal Title: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 297
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 糖尿病ラットにおけるBig-ET-1誘発冠動脈収縮反応の検討 (2010)
  • Author(s): 小澤遊太, 他
  • Organizer: 第83回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
• [Presentation] 糖尿病時における血管弛緩機能の減弱とCaMKII活性の低下 (2010)
  • Author(s): 阿部佑基, 他
  • Organizer: 第83回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
• [Presentation] 2型糖尿病ラット腸間膜動脈における内皮細胞機能障害に対するlosartan慢性投与の影響 (2010)
  • Author(s): 中山直亮, 他
  • Organizer: 第83回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
• [Presentation] 2型糖尿病マウス腸間膜動脈における5-HT収縮増強とRho kinase、Src kinase pathwavとの関係 (2010)
  • Author(s): 石田恵子, 他
  • Organizer: 第83回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
• [Presentation] 2型糖尿病モデル胸部大動脈における内皮細胞機能とSrc/Pyk2/PDK1/Akt経路の関与 (2010)
  • Author(s): 根本真吾, 他
  • Organizer: 第83回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
• [Presentation] トロンボキサン合成酵素阻害薬慢性投与は2型糖尿病ラット腸間膜動脈における内皮依存性弛緩反応を改善する (2010)
  • Author(s): 高岡絵里, 他
  • Organizer: 第83回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
• [Presentation] 2型糖尿病モデル動物におけるProtease-activated receptor 2-activating peptide(PAR2-AP)弛緩増強のメカニズム (2009)
  • Author(s): 石田恵子, 他
  • Organizer: 第121回日本薬理学会関東部会
  • Place of Presentation: 東京女子医科大学
  • Year and Date: 2009-10-10
• [Presentation] 糖尿病性血管合併症における内皮由来過分極因子の重要性と治療戦略へのアプローチ (2009)
  • Author(s): 松本貴之
  • Organizer: 第53回日本薬学会関東支部大会
  • Place of Presentation: 城西大学
  • Year and Date: 2009-10-03
• [Presentation] 2型糖尿病ラット腸間膜動脈の内皮機能障害に対するシロスタゾール慢性投与の影響 (2009)
  • Author(s): 中山直亮, 他
  • Organizer: 第120回日本薬理学会関東部会
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学
  • Year and Date: 2009-07-11
• [Presentation] Metformin improves imbalance between vasodilator and vasoconstrictor actions of endothelium-derived factors in mesenteric arteries from type 2 diabetic rats. (2009)
  • Author(s): Matsumoto T., et al.
  • Organizer: 10th International Symposium on Mechanisms of Vasodilatation
  • Place of Presentation: Matsushima, Miyagi, Japan
• [Presentation] 2型糖尿病モデル胸部大動脈における内皮依存性弛緩反応の減弱とCaMKII活性の影響について (2009)
  • Author(s): 小林恒雄, 他
  • Organizer: 第51回日本平滑筋学会総会
  • Place of Presentation: 古屋市立大学病院ホール
• [Presentation] 2型糖尿病ラット腸間膜動脈のendothelin-1収縮増強にはNOとMEK/ERK pathwayが関与する (2009)
  • Author(s): 松本貴之, 他
  • Organizer: 第51回日本平滑筋学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋市立大学病院ホール