Analysis of gain-of-function mechanisms of mutant p53 and identification of novel target for cancer therapy.

• Project/Area Number: 21790516
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Applied pharmacology
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: KAKUDO Yuichi Tohoku University, 加齢医学研究所, 助教 (10396484)
• Project Period (FY): 2009 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2010: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2009: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: 薬物治療学 / 分子標的治療 / p53 / 機能獲得変異 / S121F / DRAM / hotspot mutation / 機能獲得 / RNA遺伝子

Research Abstract

So far, "super p53" mutants of several gain-of-function mutants have been reported as mutants exhibiting more potent ability to induce apoptosis than wild-type p53. The super p53s may provide a clue for development novel therapeutic targets, but the major mechanism underlying the super p53-dependent apoptosis remains unclear. To identify critical gene(s) in the mechanism, we performed comprehensive and comparative expression analysis in p53-null Saos-2 cells with conditional expression of wild-type p53 and S121F, previously reported as a super p53 mutant. We identified damage-regulated autophagy modulator (DRAM) as one of the genes that were more upregulated by S121F than wild-type p53. Although knockdown of DRAM was not sufficient for reducing the ability of S121F to induce apoptosis, overexpression of DRAM enhanced the ability in a wild-type p53-dependent manner. Here, we show that DRAM is an important gene for the enhancement of p53-dependent apoptosis.

Research Products

• [Journal Article] Phase I/II study of sequential therapy with irinotecan and S-1 for metastatic colorectal cancer. (2009)
  • Author(s): Yoshioka T, Kato S, Gamoh M, Chiba N, Suzuki T, Sakayori N, Kato S, Shibata H, Shimodaira H, Otsuka K, Kakudo Y, Takahashi S, Ishioka C.
  • Journal Title: Br J Cancer. 101(12) Pages: 1972-1977
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Newly synthesized curcumin analog has improved potential to prevent colorectal carcinogenesis in vivo. (2009)
  • Author(s): Shibata H, Yamakoshi H, Sato A, Ohori H, Kakudo Y, Kudo C, Takahashi Y, Watanabe M, Takano H, Ishioka C, Noda T, Iwabuchi Y.
  • Journal Title: Cancer Sci. 100(5) Pages: 956-960
  • NAID: 10025146044
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Newly synthesized curcumin analog has improved potential to prevent colorectal carcinogenesis in vivo (2009)
  • Author(s): 柴田浩行, 角道祐一, 他
  • Journal Title: Cancer Science 100 Pages: 956-960
  • NAID: 10025146044
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phase I/II study of sequential therapy with irinotecan and S-1 for metastatic colorectal cancer (2009)
  • Author(s): 吉岡孝志, 角道祐一, 他
  • Journal Title: Britishi Jouranal of Cancer 101 Pages: 1972-1977
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 大腸癌における抗EGFR 抗体薬のバイオマーカーEGFRシグナル伝達因子検索の意義 (2010)
  • Author(s): 添田大司, 下平秀樹, 小峰啓吾, 加藤俊介, 森隆弘, 角道祐一, 大堀久詔, 高橋信, 秋山聖子, 鈴木貴夫, 蒲生真紀夫, 渡辺みか, 岩間憲行, 鈴木博義, 石岡千加史
  • Organizer: 第48回日本癌治療学会学術集会 シンポジウム
  • Place of Presentation: 京都・国立京都国際会館
  • Year and Date: 2010-10-29
• [Presentation] 東北大学病院化学療法カンファレンスの現状と課題 (2010)
  • Author(s): 下平秀樹, 森隆弘, 角道祐一, 高橋信, 大堀久詔, 秋山聖子, 坂本康寛, 高橋昌宏, 添田大司, 工藤千枝子, 吉田こず恵, 塩野雅俊, 高橋雅信, 加藤俊介, 石岡千加史
  • Organizer: 第48回日本癌治療学会学術集会 口演
  • Place of Presentation: 京都・国立京都国際会館
  • Year and Date: 2010-10-28
• [Presentation] 東北大学病院腫瘍内科のセカンドオピニオン外来の現状と役割 (2010)
  • Author(s): 加藤俊介, 森隆弘, 柴田浩行, 下平秀樹, 角道祐一, 大塚和令, 高橋信, 高橋雅信, 大堀久詔, 秋山聖子, 佐々木巌, 古山美智子, 本間とし子, 原沙絵, 石岡千加史
  • Organizer: 第48回日本癌治療学会学術集会 ワークショップ
  • Place of Presentation: 京都・グランドプリンスホテル京都
  • Year and Date: 2010-10-28
• [Presentation] 当院における外来化学療法の現状 (2010)
  • Author(s): 角道祐一
  • Organizer: 石巻がん化学療法セミナー セミナー一般講演
  • Place of Presentation: 石巻・石巻グランドホテル
  • Year and Date: 2010-10-22
• [Presentation] DRAMはp53依存性アポトーシスの効果を増強するOverexpression of DRAM enhances p53-dependent apoptosis (2010)
  • Author(s): 高橋昌宏, 角道祐一, 坂本康寛, 高橋信, 加藤俊介, 石岡千加史
  • Organizer: 第69回日本癌学会学術総会(大阪・リーガロイヤルホテル大阪)
  • Place of Presentation: ポスター
  • Year and Date: 2010-09-23
• [Presentation] FcγR遺伝子多型とKRAS野生型の進行・再発大腸癌におけるcetuximabの治療効果FcR polymorphisms and clinical outcome ofcetuximab in metastatic colorectal cancerpatients with wild-type KRAS (2010)
  • Author(s): 添田大司, 下平秀樹, 小峰啓吾, 加藤俊介, 森隆弘, 角道祐一, 大堀久詔, 高橋信, 坂本康寛, 鈴木貴夫, 安田勝洋, 石岡千加史
  • Organizer: 第69回日本癌学会学術総会 ポスター
  • Place of Presentation: 大阪・大阪国際会議場
  • Year and Date: 2010-09-23
• [Presentation] 悪性末梢性神経鞘腫を併発した神経線維症の2例 (2010)
  • Author(s): 下平秀樹, 高橋信, 大堀久詔, 角道祐一, 加藤俊介, 石岡千加史
  • Organizer: 第16回日本家族性腫瘍学会学術集会 一般口演
  • Place of Presentation: 新潟・新潟コンベンションセンター(朱鷺メッセ)
  • Year and Date: 2010-07-09
• [Presentation] 進行・再発大腸癌におけるKRAS、BRAFおよびPIK3CA遺伝子変異解析とcetuximabの治療効果 (2010)
  • Author(s): 添田大司, 下平秀樹, 小峰啓吾, 加藤俊介, 森隆弘, 角道祐一, 大堀久詔, 高橋信, 秋山聖子, 渡辺みか, 石岡千加史
  • Organizer: 第8回日本臨床腫瘍学会学術集会 一般口演
  • Place of Presentation: 東京・東京ビッグサイト
  • Year and Date: 2010-03-19
• [Presentation] 軟部肉腫に対するAIM療法の効果と安全性に関する後ろ向き解析 (2010)
  • Author(s): 岡田佳也, 坂本康寛, 大堀久詔, 高橋信, 角道祐一, 秋山聖子, 下平秀樹, 森隆弘, 加藤俊介, 石岡千加史
  • Organizer: 第8回日本臨床腫瘍学会学術集会(The 8th Annual Meeting of Japanese Society of Medical Oncology) 一般口演
  • Place of Presentation: 東京・東京ビッグサイト
  • Year and Date: 2010-03-18
• [Presentation] Overexpression of DRAM enhances p53-dependent apoptosis in Saos-2 cells. (2010)
  • Author(s): 高橋昌宏, 角道祐一, 他
  • Organizer: 第69回 日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場 Japan
• [Presentation] 当科におけるGIST治療の検討 (2009)
  • Author(s): 小峰啓吾, 大塚和令, 加藤俊介, 森隆弘, 下平秀樹, 角道祐一, 高橋信, 高橋雅信, 大堀久詔, 西條憲, 今井源, 井上正広, 河合貞幸, 石岡千加史
  • Organizer: 第47回日本癌治療学会学術集会 示説49(ポスター)
  • Place of Presentation: 横浜・パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2009-10-23
• [Presentation] 当院における進行・再発大腸癌に対するKRAS遺伝子解析の実際 (2009)
  • Author(s): 添田大司, 下平秀樹, 高橋雅信, 小峰啓吾, 加藤俊介, 森隆弘, 角道祐一, 大堀久詔, 高橋信, 渡辺みか, 石岡千加史
  • Organizer: 第47回日本癌治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜・パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2009-10-23
• [Presentation] The therapeutic potentials about the novel curcumin analogs ; apoptosis induction abilities and anti-metastatic effects 合成新規クルクミン類縁体の抗腫瘍活性に関する評価-アポトーシス誘導能および転移浸潤抑制能について (2009)
  • Author(s): 工藤千枝子, 山越博幸, 佐藤温子, 大堀久詔, 角道祐一, 石岡千加史, 岩渕好治, 柴田浩行
  • Organizer: 第68回日本癌学会学術総会 ポスター
  • Place of Presentation: 横浜・パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2009-10-03
• [Presentation] The therapeutic potentials about the novel curcumin analogs ; apoptosis induction abilities and anti-metastatic effects (2009)
  • Author(s): 工藤千枝子, 角道祐一, 他
  • Organizer: 第68回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: Pacifico Yokohama Japan
  • Year and Date: 2009-10-03
• [Presentation] Cytoplasmic localized wild-type p53 and S121F super p53 still retains apoptosis inducible abilities (2009)
  • Author(s): Yasuda, K., Kato, S., Sakamoto, Y., Watanabe, G., Mashiko, S., Sato, A., Kakudo, Y., Ishioka, C.
  • Organizer: 2009 AACR Annual Meeting
  • Place of Presentation: Denver Colorado USA.Poster
  • Year and Date: 2009-04-19
• [Book] 50音順・商品名でひける治療薬辞典 (2010)
  • Author(s): 角道祐一, 石岡千加史, 他
  • Publisher: 総合医学社
• [Book] 50音順・商品名でひける治癒薬辞典 (2010)
  • Author(s): 角道祐一, 石岡千加史, 他
  • Publisher: 総合医学社
• [Remarks] ホームページ等
  • URL: http://www.co.idac.tohoku.ac.jp/