アルツハイマー病・異常リン酸化タウ蓄積におけるインスリンシグナル伝達障害の関与

• Project/Area Number: 21890078
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Neurology
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 春日 健作 Niigata University, 医歯学総合病院, その他 (70547546)
• Project Period (FY): 2009
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2010: ¥1,235,000 (Direct Cost: ¥950,000、Indirect Cost: ¥285,000); Fiscal Year 2009: ¥1,365,000 (Direct Cost: ¥1,050,000、Indirect Cost: ¥315,000)
• Keywords: アルツハイマー病 / βアミロイド / インスリンシグナル / リン酸化タウ

Research Abstract

アルツハイマー病の病態仮説として広く認められている「アミロイドカスケード」仮説において,βアミロイド(Aβ)産生亢進がタウ異常リン酸化を引き起こすメカニズムについてはいまだ不明な点が多い.近年,国内外の疫学研究により2型糖尿病の病態として重要なインスリン抵抗性がアルツハイマー病の発病リスクを高めるという知見が明らかにされたことから,研究代表者はAβ産生亢進がインスリンシグナル障害を介しタウ異常リン酸化を引き起こす可能性を考え,本研究課題を立案した.Aβがタウ異常リン酸化を引き起こす際のインスリンシグナルの役割を解析するため,研究代表者は新しいアッセイ系を確立した.ドナー細胞にAPPを過剰発現する細胞を,レシピエント細胞にタウを過剰発現する細胞を用いてこれらを共培養することにより,細胞外Aβがレシピエント細胞のタウのリン酸化に及ぼす影響を検討可能とした.この共培養システムにおいてAβ産生亢進が生じる培養細胞(APPswe)をドナー細胞した場合,野生型APPを発現する培養細胞(APP WT)をドナー細胞とした場合に比べ,レシピエント細胞のタウのリン酸化が上昇することをリン酸化特異抗体により確認した.さらに,このリン酸化タウの蓄積がインスリンシグナル障害に起因することを示すため,レシピエント細胞のインスリンシグナル関連蛋白(インスリン受容体,Akt,GSK 3β)の発現レベルおよびそのリン酸化の程度をウエスタンブロット法により確認した.これによりAPP sweをドナー細胞とした場合,インスリンシグナル関連蛋白は定常状態で既にリン酸化していることを確認した.研究代表者は,定常状態でのインスリンシグナル関連蛋白のリン酸化が増加した場合,インスリン抵抗性をきたすことを確認しており,Aβ産生亢進がインスリンシグナル障害を介しタウ異常リン酸化を引き起こす可能性が考えられた.

Research Products

• [Journal Article] The 28-amino acid form of an APLP1-derived Abeta-like peptide is a surrogate marker for Abeta42 production in the central nervous system. (2009)
  • Author(s): Yanagida K, Okochi M, Tagami S, Nakayama T, Kodama TS, Nishitomi K, Jiang J, Mori K, Tatsumi S, Arai T, Ikeuchi T, Kasuga K, Tokuda T, Kondo M, Ikeda M, Deguchi K, Kazui H, Tanaka T, Morihara T, Hashimoto R, Kudo T, Steiner H, Haass C, Tsuchiya K, Akiyama H, Kuwano R, Takeda M
  • Journal Title: EMBO Mol Med 1 Pages: 223-235
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of independent APP locus duplication in Japanese patients with early-onset Alzheimer's disease. (2009)
  • Author(s): Kasuga K, Shimohata T, Nishimura A, Shiga A, Mizuguchi T, Tokunaga J, Ohno T, Miyashita A, Kuwano R, Matsumoto N, Onodera O, Nishizawa M, Ikeuchi T
  • Journal Title: J Neurol Neurosurg Psychiatry 80 Pages: 1050-1052
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Depression and psychiatric symptoms preceeding onset of dementia in a family with early-onset Alzheimer disease with a novel PSEN1 mutation. (2009)
  • Author(s): Kasuga K, Ohno T, Ishihara T, Miyashita A, Kuwano R, Onodera O, Nishizawa M, Ikeuchi T
  • Journal Title: J Neurol 256 Pages: 1351-1353
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential Levels of alpha-Synuclein, beta-Amyloid42, and Tauin Cerebrospinal Fluids between Patients with Dementia with Lewy Bodies and Alzheimer Disease.
  • Author(s): Kasuga K, Tokutake T, Ishikawa A, Uchiyama T, Tokuda T, Onodera O, Nishizawa M, Ikeuchi T
  • Journal Title: J Neurol Neurosurg Psychiatry (in press)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Aβはインスリンシグナルを障害することでタウの過剰リン酸化を引き起こすか? (2009)
  • Author(s): 春日健作, 徳武孝允, 篠崎眞, 西澤正豊, 小野寺理, 池内健
  • Organizer: 第28回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: 宮城県仙台市
  • Year and Date: 2009-11-20
• [Presentation] A role of insulin signaling dysfunction in Alzheimer's disease pathogenesis (2009)
  • Author(s): Kasuga K, Tokutake T, Shinozaki M, Kaneko H, Onodera O, Nishizawa M, Ikeuchi T
  • Organizer: Neuroscience 2009
  • Place of Presentation: アメリカ合衆国,イリノイ州,シカゴ
  • Year and Date: 2009-10-18
• [Presentation] 認知症性疾患の髄液バイオマーカーとしてのαシヌクレイシの検討 (2009)
  • Author(s): 春日健作, 池内健, 石川厚, 徳田隆彦, 中川正法, 小野寺理, 西澤正豊
  • Organizer: 第50回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 宮城県仙台市
  • Year and Date: 2009-05-22