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Analysis of the Effect of Glucose Control by Osteocytes on Bone Metabolism

Research Project

Project/Area Number 21F21405
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section外国
Review Section Basic Section 57070:Developmental dentistry-related
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

溝口 到  東北大学, 歯学研究科, 教授 (20200032)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) MARAHLEH ASEEL  東北大学, 歯学研究科(研究院), 外国人特別研究員
Project Period (FY) 2021-11-18 – 2024-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Keywords骨細胞 / 糖尿病
Outline of Research at the Start

近年、糖尿病、高血圧、肥満などの生活習慣病が増加している。この中で糖尿病では、破骨細胞の増加により骨密度が減少し骨折のリスクが高くなることが大きな問題となっている。近年、骨細胞が破骨細胞形成に重要な役割を果たしていることがわかった。そこで本研究では糖代謝不全骨細胞の破骨細胞誘導能への影響を解明するために、細胞内糖輸送に関連するグルコーストランスポーターであるGLUT1の遺伝子をloxPで挟んだマウスにDmp1-Creマウスを交配し骨細胞特異的にGLUT1遺伝子欠損することで骨細胞特異的糖代謝不全マウスを作成し、破骨細胞形成および骨吸収を解析し、骨細胞糖代謝の骨代謝へ関与を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

この期間中に得られた成果は、骨細胞における糖代謝異常のマウスモデルを確立するための基礎となるものである。そのため、骨細胞におけるGlut受容体の役割と、その発現が他の糖利用細胞(筋細胞や脂肪細胞)の場合と同様にインスリンによって制御されているかどうかを明らかにすることをまず行った。その結果、骨細胞における主要なグルコーストランスポーターはGlut 1であり、Glut 3も発現しているが、Glut 2および4は骨細胞では発現していないことがわかった。骨細胞の培養にインスリンを添加しても、Glut 1とGlut 3の発現は変化しなかった。インスリンは骨細胞へのグルコースの侵入に影響を与えないことから、今後、何が骨細胞へのグルコースの侵入を制御しているのかが重要な問題となる。このことは、代謝異常を伴う低血糖あるいは高血糖状態に骨細胞がどのように反応するのか、そのメカニズムを解明する上で重要である。さらに高血糖培地で骨細胞を培養すると、RANKLおよびSOSTの発現が低下することがわかった。この結果は、グルコースレベルが、骨リモデリングのプロセスに必要な分子の骨細胞発現に影響を与えることを示している。RANKLは破骨細胞形成に必須なサイトカインであり、SOSTは骨芽細胞形成の阻害因子である。高グルコース条件下で両サイトカンの発現を同時に低下させることは、重要な役割をしていることを示している。この結果より、骨細胞によって発現される骨リモデリング分子はグルコースレベルに反応している。したがって骨リモデリングとエネルギー代謝は関連していることが示唆されている。また、高グルコース状態では、骨細胞が骨リモデリングをサポートする能力が低下し、慢性的な骨の健康状態の悪化につながる可能性があることが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

この期間中に得られた成果は、骨細胞における糖代謝異常のマウスモデルを確立するための基礎となるものである。そのため、骨細胞におけるGlut受容体の役割と、その発現が他の糖利用細胞(筋細胞や脂肪細胞)の場合と同様にインスリンによって制御されているかどうかを明らかにすることをまず行った。その結果、骨細胞における主要なグルコーストランスポーターはGlut 1であり、Glut 3も発現しているが、Glut 2および4は骨細胞では発現していないことがわかった。骨細胞の培養にインスリンを添加しても、Glut 1とGlut 3の発現は変化しなかった。インスリンは骨細胞へのグルコースの侵入に影響を与えないことから、今後、何が骨細胞へのグルコースの侵入を制御しているのかが重要な問題となる。このことは、代謝異常を伴う低血糖あるいは高血糖状態に骨細胞がどのように反応するのか、そのメカニズムを解明する上で重要である。さらに高血糖培地で骨細胞を培養すると、RANKLおよびSOSTの発現が低下することがわかった。この結果は、グルコースレベルが、骨リモデリングのプロセスに必要な分子の骨細胞発現に影響を与えることを示している。RANKLは破骨細胞形成に必須なサイトカインであり、SOSTは骨芽細胞形成の阻害因子である。高グルコース条件下で両サイトカンの発現を同時に低下させることは、重要な役割をしていることを示している。この結果より、骨細胞によって発現される骨リモデリング分子はグルコースレベルに反応している。したがって骨リモデリングとエネルギー代謝は関連していることが示唆されている。また、高グルコース状態では、骨細胞が骨リモデリングをサポートする能力が低下し、慢性的な骨の健康状態の悪化につながる可能性があることが示唆された。

Strategy for Future Research Activity

GLUT1は主要なグルコースの輸送体であり、これを欠損させると細胞にグルコースを取り込めなくなり、インスリン抵抗性の状況を作ることができる。骨細胞特異的にグルコースの取り込みが阻害されるマウスモデルを作成するためにCre-loxシステムを使用して、Slc2a1遺伝子のエクソン3と8の間にfloxed配列を持つSlc2a1tm1.1Stmaマウスを使用し、そのマウスに骨細胞においてfloxed配列を切除するDmp1-Creマウスを交配しGLUT1骨細胞特異的欠損マウス(以下Glut1ocy-/-とする)を作成する。作成後Glut1ocy-/-の骨細胞の特性を検討する。骨細胞を採取後、グルコースアッセイキットを用いてグルコースの取り込み率を評価する。また、骨細胞および骨芽細胞が発現するRANKL/OPG、スクレロスチン、Dmp1、 FGF23、PHEXなど、骨のターンオーバー状態と骨のミネラルホメオスタシスを反映する分子をリアルタイムPCRで調べる。また、Glut1ocy-/-の表現系を骨体積/海綿体体積、骨細胞数、骨芽細胞数、破骨細胞数/骨面積、皮質骨厚、海綿体骨厚等を組織形態学的な骨分析を用いて調べ、さらに骨吸収マーカーであるI型コラーゲンC末端テロペプチド(CTX)および骨形成マーカーであるⅠ型プロコラーゲン-N-プロペプチド(PINP)を調べ骨吸収および骨形成を比較する。 これらの結果より骨細胞の糖代謝が骨におよぼす影響を明らかにする。

Report

(1 results)
  • 2021 Annual Research Report
  • Research Products

    (4 results)

All 2022

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results)

  • [Journal Article] Micro-Osteoperforations Induce TNF-α Expression and Accelerate Orthodontic Tooth Movement via TNF-α-Responsive Stromal Cells2022

    • Author(s)
      Kinjo Ria、Kitaura Hideki、Ogawa Saika、Ohori Fumitoshi、Noguchi Takahiro、Marahleh Aseel、Nara Yasuhiko、Pramusita Adya、Ma Jinghan、Kanou Kayoko、Mizoguchi Itaru
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 23 Issue: 6 Pages: 2968-2968

    • DOI

      10.3390/ijms23062968

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Role of the Interaction of Tumor Necrosis Factor-α and Tumor Necrosis Factor Receptors 1 and 2 in Bone-Related Cells2022

    • Author(s)
      Kitaura Hideki、Marahleh Aseel、Ohori Fumitoshi、Noguchi Takahiro、Nara Yasuhiko、Pramusita Adya、Kinjo Ria、Ma Jinghan、Kanou Kayoko、Mizoguchi Itaru
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 23 Issue: 3 Pages: 1481-1481

    • DOI

      10.3390/ijms23031481

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Tumor necrosis factor-α enhances the expression of vascular endothelial growth factor in a mouse orthodontic tooth movement model2022

    • Author(s)
      Noguchi Takahiro、Kitaura Hideki、Marahleh Aseel、Ohori Fumitoshi、Nara Yasuhiko、Pramusita Adya、Kinjo Ria、Ma Jinghan、Kanou Kayoko、Mizoguchi Itaru
    • Journal Title

      Journal of Dental Sciences

      Volume: 17 Issue: 1 Pages: 415-420

    • DOI

      10.1016/j.jds.2021.08.011

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] CXC receptor7 agonist acts as a CXC motif chemokine ligand12 inhibitor to ameliorate osteoclastogenesis and bone resorption2022

    • Author(s)
      Nugraha Alexander、Kitaura Hideki、Ohori Fumitoshi、Pramusita Adya、Ogawa Saika、Noguchi Takahiro、Marahleh Aseel、Nara Yasuhiko、Kinjo Ria、Mizoguchi Itaru
    • Journal Title

      Molecular Medicine Reports

      Volume: 25 Issue: 3 Pages: 78-78

    • DOI

      10.3892/mmr.2022.12594

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access

URL: 

Published: 2022-02-08   Modified: 2024-03-26  

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