Synthetic chemistry for the development of oligosaccharide-type sialidase inhibitors
| Project/Area Number |
21H02070
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 37020:Chemistry and chemical methodology of biomolecules-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
平井 剛 九州大学, 薬学研究院, 教授 (50359551)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
上村 春樹 長崎大学, 熱帯医学研究所, 客員准教授 (60184975)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2021: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | シアル酸 / シアリダーゼ / 阻害剤 / 酸化的カップリング / グリコシル化 / 分子設計 |
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| Outline of Research at the Start |
生体内の糖鎖を切断する糖加水分解酵素は、生命活動に重要な働きをしているものが多く、数々の疾患に関与することが知られている。本研究は、その中でも糖鎖の末端にしばしば見られるシアル酸を切断するシアリダーゼに着目し、シアリダーゼの酵素活性を抑制できる阻害剤の開発に挑むものである。本研究の目的は、「遷移状態」+「基質」のハイブリッドアナログという新しい分子設計コンセプトによって、既存の阻害剤が効果的でないシアリダーゼに対する阻害剤を開発することである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度は各段階の最適化を実施し、グリコシル化反応以外の部分に関しては概ね良好な収率にまで3-exoSia型2糖誘導体の合成効率を向上させることができた。本年度は、さらなる改良を進めた。
3糖構造や複合糖質構造など、広範な誘導体合成の基盤を確立するためには、やはりグリコシル化の効率改善が必須であった。これまでの検討では、本グリコシル化反応の収率は平均20％程度であったが、溶媒検討を進めたところ、アセトニトリルを用いた場合に平均40％程度まで向上することを見出した。また、このグリコシル化ではアクセプターの保護基をベンジル系保護基とする必要があった。依然として改善できていないが、この保護基を他の重要な官能基を損なうことなく除去する方法を見出すことができ、多糖体や複合糖質合成への道が拓けた。実際、これらの鍵手法を利用して、３糖体および糖脂質構造への合成を達成することができた。今後、阻害剤としての機能を向上させる合成基盤の確立に成功した。
また、3-exoSia型2糖誘導体が、申請者らの分子設計概念の検証には、その生物活性だけでなく、シアリダーゼの基質となるかを確認することは重要である。昨年度から、上記新合成法を基盤として、この課題を解決できる3-exoSia誘導体の合成を検討し、確かにシアリダーゼ基質となり得ることを確認した。これにより、提案してきた阻害機構、すなわちこれらの阻害剤が基質ー遷移状態ハイブリットアナログであることを実証することに概ね成功した。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(24 results)
