Molecular mechanisms of inhibitory regulation of NLRP3 inflammasome by reactive sulfur species
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21H02071
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 37020:Chemistry and chemical methodology of biomolecules-related
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
澤 智裕 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (30284756)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
津々木 博康 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 講師 (40586608)
小野 勝彦 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (80573592)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2021: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
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| Keywords | インフラマソーム / 活性イオウ / システインパースルフィド / 炎症 / イオウ代謝 / NLRP3インフラマソーム / 超硫黄分子 / レドックス / 自然炎症 |
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| Outline of Research at the Start |
インフラマソームは体内に侵入した病原体や異物、非特異的な組織損傷を感知し、それらを炎症応答を介して排除するための重要な適応応答を担っている。インフラマソームの内因性抑制因子は、過剰な炎症を抑え、また炎症の収束に必要である。本研究では、新規な内因性抑制因子として本応募者らが予備検討から同定した活性イオウについて、インフラマソーム活性化に対する抑制作用の分子メカニズムを明らかにすることを目的としている。本研究の成果は、インフラマソームの制御破綻が関わる自己炎症性疾患に対して、活性イオウを基軸とした新しい診断・予防・治療法の開発に向けた基盤技術の構築に資するものと期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
インフラマソームは、感染や組織損傷、環境異物への暴露などにより活性化されるタンパク質複合体で、インターロイキン(IL)-1βやIL-18などの炎症性サイトカイン生成をもたらす重要な自然炎症応答を担っている。我々は内因性のインフラマソーム活性化因子であるアデノシン３リン酸（ATP）による刺激が、抗酸化ペプチドであるグルタチオン（GSH）とその超硫黄体であるグルタチオンポリスルフィドが細胞外へ放出され、それがNLRP3インフラマソームの活性化を促していることを報告した。本研究では、ATP刺激や他のさまざまな活性化刺激に対して、細胞内の超硫黄分子がどのように制御機構に関わっているのかその分子機能の解明を目指している。本年度は、インフラマソーム活性化プロセスにおいて、NLRP3タンパク質のポリ硫黄化について検討した。NLRP3タンパク質が細胞内でポリ硫黄化修飾されていることを、特異的なビオチン化法によって明らかにした。またATP刺激によりそのポリ硫黄化が減少することがわかった。ATP刺激時に超硫黄ドナーを共存させるとNLRP3のポリ硫黄化が維持されることがわかった。これらの結果は、NLRP3タンパク質のポリ硫黄化の状態が、インフラマソーム複合体形成の調節に関わっていることを示唆している。現在、ポリ硫黄化の標的となるシステイン残基の同定を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
NLPR3インフラマソームの活性化プロセスが、NLRP3タンパク質そのもののポリ硫黄化修飾によって制御されていることを見出した。このような知見はこれまでに報告されておらず、新規な抑制機序の可能性が示唆されたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
NLRP3タンパク質のポリ硫黄化がどのシステイン残基に起こっているのか、またそれがどのようにしてインフラマソーム複合体形成に関わっているのかを、明らかにする。
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Report
(2 results)
Research Products
(8 results)
