Functional elucidation of a novel Pol II accumulation mechanism by Med26 in cell proliferation and differentiation

• Project/Area Number: 21H02405
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 43010:Molecular biology-related
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: TAKAHASHI Hidehisa 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30423544)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000); Fiscal Year 2023: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2022: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000); Fiscal Year 2021: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
• Keywords: 遺伝子発現 / 転写 / 液ー液相分離 / RNAポリメラーゼII / メディエーター複合体 / 転写制御

Outline of Research at the Start

申請者はこれまでにメディエーター複合体のサブユニットMed26が2つの異なる転写複合体Super elongation complex（SEC）やLittle elongation complex（LEC）と共役して、それぞれ異なる遺伝子群の転写を制御することを明らかとしてきた。本研究では、SECとLECのそれぞれ標的遺伝子領域において、Med26を含むメディエーター複合体が遺伝子発現を統合的に活性化する機構を解明する。さらに、この機構が様々な組織の細胞の増殖から分化への移行において果たす役割を解明し、Med26の組織・個体における役割の解明を目指す。

Outline of Final Research Achievements

Droplet-mediated regulatory mechanisms are focused as a new regulatory mechanism of gene expression. I have previously shown that the Med26 subunit of the Mediator complex interacts with two different transcription complexes, the Super elongation complex (SEC) and the Little elongation complex (LEC), to regulate the transcription of different genes. This study reveals a mechanism by which Med26-containing Mediator complexes recruit RNA polymerase II to the regulatory sites of SEC and LEC upon extracellular stimulation, thereby integrally activating the expression of the genes.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

メディエーター複合体の他のサブユニットMed23やMed12の遺伝子の変異がヒトの知能障害や子宮筋腫の原因となっていることが報告され、メディエーター複合体と疾患との関連が国際的にも注目されている。また、SECも小児の難治性リンパ性白血病の発症を引き起こす因子として国際的に非常に活発に研究されている。これまでの研究から、Med26も、がんや白血病などの腫瘍性疾患の発症に関わっている可能性が強く考えられる。本研究は、遺伝子発現制御の分野のみならず、腫瘍発症メカニズムの解明においても重要であると考えられる。

Research Products

• [Int'l Joint Research] ストワーズ医学研究所(米国)
• [Int'l Joint Research] Stowers Institute for Medical Research(米国)
• [Journal Article] RNA Foci in Two bi‐Allelic RFC1 Expansion Carriers (2023)
  • Author(s): Wada Taishi、Doi Hiroshi, et al.
  • Journal Title: Annals of Neurology Volume: 95 Issue: 3 Pages: 607-613
  • DOI: 10.1002/ana.26848
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Sez6l2 autoimmunity in a large cohort study (2023)
  • Author(s): Abe M, Yaguchi H, Kudo A, Nagai A, Shirai S, Takahashi-Iwata I, Matsushima M, Nakamura N, Isahaya K, Yamano Y, Ashida S, Kasai T, Tanaka K, Watanabe M, Kondo T, Takahashi H, Hatakeyama S, Takekoshi A, Kimura A, Shimohata T, Yabe I.
  • Journal Title: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Volume: 94 Issue: 8 Pages: 667-668
  • DOI: 10.1136/jnnp-2022-330194
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] MED26‐containing Mediator may orchestrate multiple transcription processes through organization of nuclear bodies (2023)
  • Author(s): Suzuki Hidefumi、Furugori Kazuki、Abe Ryota、Ogawa Shintaro、Ito Sayaka、Akiyama Tomohiko、Horiuchi Keiko、Takahashi Hidehisa
  • Journal Title: BioEssays Volume: 45 Issue: 4
  • DOI: 10.1002/bies.202200178
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Generation and Utilization of a Monoclonal Antibody against Hepatitis B Virus Core Protein for a Comprehensive Interactome Analysis (2022)
  • Author(s): Nakai Yusuke、Miyakawa Kei、Yamaoka Yutaro、Hatayama Yasuyoshi、Nishi Mayuko、Suzuki Hidefumi、Kimura Hirokazu、Takahashi Hidehisa、Kimura Yayoi、Ryo Akihide
  • Journal Title: Microorganisms Volume: 10 Issue: 12 Pages: 2381-2381
  • DOI: 10.3390/microorganisms10122381
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Angiotensin II type-1 receptor-associated protein interacts with transferrin receptor-1 and promotes its internalization (2022)
  • Author(s): Abe Eriko、Yamashita Akio、Hirota Keigo、Yamaji Takahiro、Azushima Kengo、Urate Shingo、Suzuki Toru、Tanaka Shohei、Taguchi Shinya、Tsukamoto Shunichiro、Uehara Tatsuki、Wakui Hiromichi、Tamura Kouichi、Takahashi Hidehisa
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 17376-17376
  • DOI: 10.1038/s41598-022-22343-5
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] PAR3 restricts the expansion of neural precursor cells by regulating hedgehog signaling (2022)
  • Author(s): Hirose T, Sugitani Y, Kurihara H, Kazama H, Kusaka C, Noda T, Takahashi H, Ohno S.
  • Journal Title: Development. Volume: 149 Issue: 21
  • DOI: 10.1242/dev.199931
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dual function of SF3B2 on chromatin and RNA to regulate transcription in head and neck squamous cell carcinoma (2022)
  • Author(s): Kitamura Koji、Suzuki Hidefumi、Abe Ryota、Inohara Hidenori、Kaneda Yasufumi、Takahashi Hidehisa、Nimura Keisuke
  • Journal Title: Cell & Bioscience Volume: 12 Issue: 1 Pages: 92-92
  • DOI: 10.1186/s13578-022-00812-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The 3′ Pol II pausing at replication-dependent histone genes is regulated by Mediator through Cajal bodies’ association with histone locus bodies (2022)
  • Author(s): Suzuki Hidefumi、Abe Ryota、Shimada Miho、Hirose Tomonori、Hirose Hiroko、Noguchi Keisuke、Ike Yoko、Yasui Nanami、Furugori Kazuki、Yamaguchi Yuki、Toyoda Atsushi、Suzuki Yutaka、Yamamoto Tatsuro、Saitoh Noriko、Sato Shigeo、Tomomori-Sato Chieri、Conaway Ronald C.、Conaway Joan W.、Takahashi Hidehisa
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 13 Issue: 1 Pages: 2905-2905
  • DOI: 10.1038/s41467-022-30632-w
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Pol Ⅱ動態の新常識―ポージングによる新たな転写制御機構 (2022)
  • Author(s): 高橋秀尚
  • Journal Title: 実験医学増刊 Volume: 40(12) Pages: 1910-1917
• [Journal Article] The nuclear transcription factor, TAF7, is a cytoplasmic regulator of protein synthesis (2021)
  • Author(s): Cheng Dan、Semmens Kevin、McManus Elizabeth、Chen Qingrong、Meerzaman Daoud、Wang Xiantao、Hafner Markus、Lewis Brian A.、Takahashi Hidehisa、Devaiah Ballachanda N.、Gegonne Anne、Singer Dinah S.
  • Journal Title: Science Advances Volume: 7 Issue: 50
  • DOI: 10.1126/sciadv.abi5751
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] <i>De novo ARF3</i> variants cause neurodevelopmental disorder with brain abnormality (2021)
  • Author(s): Sakamoto M、Sasaki K、Sugie A、Nitta Y、Kimura T、G?rsoy S、Cinleti T、Iai M、Sengoku T、Ogata K、Suzuki A、Okamoto N、Iwama K、Tsuchida N、Uchiyama Y、Koshimizu E、Fujita A、Hamanaka K、Miyatake S、Mizuguchi T、Taguri M、Ito S、Takahashi H、Miyake N、Matsumoto N
  • Journal Title: Human Molecular Genetics Volume: 31 Issue: 1 Pages: 69-81
  • DOI: 10.1093/hmg/ddab224
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] De novo ATP1A3 variants cause polymicrogyria (2021)
  • Author(s): Miyatake Satoko、Kato Mitsuhiro、Kumamoto Takuma、Hirose Tomonori、他
  • Journal Title: Science Advances Volume: 7 Issue: 13 Pages: 2368-2368
  • DOI: 10.1126/sciadv.abd2368
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] メディエーター複合体のコンポーネントMED26による新たな転写制御機構 (2021)
  • Author(s): 鈴木秀文，高橋秀尚
  • Journal Title: Seikagaku Volume: 93(6) Pages: 810-814
  • NAID: 40022783946
• [Presentation] HPV-18産生RNAによるがん原遺伝子の転写活性化機構の解明 (2023)
  • Author(s): 古郡華月, 鈴木秀文, 阿部竜太, 高橋秀尚
  • Organizer: 日本プロテオーム学会2023年大会
• [Presentation] HPV-18産生RNAをコアとした液滴形成によるがん原遺伝子の転写活性化機構 (2023)
  • Author(s): 古郡華月, 鈴木秀文, 阿部竜太, 高橋秀尚
  • Organizer: 第96回日本生化学会大会
• [Presentation] メディエーター複合体の液滴による転写ユニティー制御機構の解明 (2023)
  • Author(s): 鈴木秀文, 阿部竜太, 池 陽子, 古郡華月, 小川真太郎, 豊田敦, 鈴木穣, 井野洋子, 木村弥生, 秋山智彦, 石川博子, 廣瀬智威, 山本達郎, 斉藤典子, 山口雄輝, 高橋秀尚
  • Organizer: 第96回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] LEC構成因子ZC3H8によるsnRNA遺伝子の発現制御機構の解明 (2023)
  • Author(s): 野口慶介, 鬼澤理紗, 阿部竜太, 仙石 徹, 緒方一博, 池 陽子, 井野洋子, 木村弥生, 鈴木秀文, 髙橋秀尚
  • Organizer: 第46回日本分子生物学会年会
  • Invited
• [Presentation] HPV-18産生RNAをコアとした液滴形成によるがん原遺伝子の転写活性化機構 (2023)
  • Author(s): 古郡華月, 鈴木秀文, 阿部竜太, 高橋秀尚
  • Organizer: 第46回日本分子生物学会年会
  • Invited
• [Presentation] Poll Ⅱの一時停止および核体凝集体の制御におけるメディエーター複合体の役割. (2022)
  • Author(s): 鈴木秀文, 阿部竜太, 嶋田美穂, 廣瀬智威, 廣瀬博子, 野口慶介, 池 陽子, 安井七海, 古郡華月, 山口雄輝, 豊田 敦, 鈴木 穣, 山本達郎, 斉藤典子, Shigeo Sato, Chieri Tomomori-Sato, Ronald C. Conaway, Joan W. Conaway, 高橋秀尚
  • Organizer: 第45回日本分子生物学会年会
  • Invited
• [Remarks] https://ycu-molecularbiology.jp/
• [Remarks] https://ycu-molecularbiology.jp/
• [Remarks] 研究室のホームページ
  • URL: https://ycu-molecularbiology.jp/