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Regulation of substrate specificity of p97 by cofactors

Research Project

Project/Area Number 21H02418
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 43020:Structural biochemistry-related
Research InstitutionTottori University

Principal Investigator

佐藤 裕介  鳥取大学, 工学研究科, 講師 (50568061)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2021: ¥8,320,000 (Direct Cost: ¥6,400,000、Indirect Cost: ¥1,920,000)
Keywordsユビキチン / タンパク質分解 / タンパク質複合体 / クライオ電子顕微鏡 / ATPase / ユビキチン鎖
Outline of Research at the Start

p97は補因子と共にはたらき、主にユビキチン鎖修飾を受けた基質をアンフォールディングすることでプロテアソーム分解へと導き、多様な細胞機能を制御する。p97が多様な役割を持つのは、ユビキチン鎖修飾の様式が多様である事に加え、p97が約30種類の補因子依存的に基質特異性を獲得しているためである。しかし、ほとんどの補因子についてはp97の基質特異性の決定機構は不明である。本研究では多様な補因子によるp97制御機構を解明するため、生化学的な実験とクライオ電子顕微鏡単粒子解析により、多様な補因子によるp97の基質特異性制御機構を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

p97は補因子と共にはたらき、主にユビキチン鎖修飾を受けた基質をアンフォールディングすることでプロテアソーム分解へと導き、多様な細胞機能を制御する。p97が多様な役割を持つのは、ユビキチン鎖修飾の様式が多様である事に加え、p97が約30種類の補因子依存的に基質特異性を獲得しているためである。しかし、ほとんどの補因子についてはp97の基質特異性の決定機構は不明である。本研究では多様な補因子によるp97制御機構を解明するため、生化学的な実験とクライオ電子顕微鏡単粒子解析により、多様な補因子によるp97の基質特異性制御機構を明らかにする。本課題によりそれぞれの補因子によるp97の基質特性制御機構が解明されれば、多様な機能を持つp97の研究が進展し、p97が関与する疾患の発症機構の解明へ繋がる。
2021年度にp97を活性を亢進する補因子としてFAF1とUBXD7を発見した。2022年度はさらに、これらの補因子のN末端側、もしくはC末端側を切り詰めることで、これら補因子のいずれの領域がp97の活性に必須であるかを探索し、FAF1とUBXD7が異なる領域でp97を活性化している事を明らかとした。さらに、p97の活性化測定の基質として用いるユビキチン鎖結合型mEosの、ユビキチン鎖の鎖長を制御し、p97の活性化にはユビキチンが5分子以上結合したユビキチン鎖が必要であることを明らかにした。一方、クライオ電子顕微鏡による単粒子解析については、p97と補因子との複合体の構造の解明には至っていない。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

クライオ電子顕微鏡による構造解析には至っていないが、p97の活性を亢進する補因子のp97活性化ドメインを発見することに成功したため、本研究はおおむね順調に進展していると言える。

Strategy for Future Research Activity

p97の活性を亢進する補因子は発見し、補因子のどの領域が活性亢進に影響しているかも解明できた。今後はp97と補因子の複合体の構造解明により注力していく。これまではヒト由来のp97を主に解析の対象として用いてきたが、今後は出芽酵母のp97(Cdc48)など、異なる生物種について単粒子解析の対象として選択し、より補因子の構造が明瞭に観察できる試料を作成する。

Report

(2 results)
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Annual Research Report
  • Research Products

    (14 results)

All 2023 2022 2021

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 3 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 2 results)

  • [Journal Article] Involvement of heterologous ubiquitination including linear ubiquitination in Alzheimer’s disease and amyotrophic lateral sclerosis2023

    • Author(s)
      Sato Yusuke、Terawaki Seigo、Oikawa Daisuke、Shimizu Kouhei、Okina Yoshinori、Ito Hidefumi、Tokunaga Fuminori
    • Journal Title

      Frontiers in Molecular Biosciences

      Volume: 10 Pages: 1089213-1089213

    • DOI

      10.3389/fmolb.2023.1089213

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Structural biology of the ubiquitin code2022

    • Author(s)
      佐藤 裕介
    • Journal Title

      生化学

      Volume: 94 Issue: 1 Pages: 67-77

    • DOI

      10.14952/SEIKAGAKU.2022.940067

    • ISSN
      0037-1017
    • Year and Date
      2022-02-25
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Spinocerebellar ataxia type 17-digenic TBP/STUB1 disease: neuropathologic features of an autopsied patient2022

    • Author(s)
      Saito Rie、Tada Yui、Oikawa Daisuke、Sato Yusuke、Seto Makiko、Satoh Akira、Kume Kodai、Ueki Nozomi、Nakashima Masahiro、Hayashi Shintaro、Toyoshima Yasuko、Tokunaga Fuminori、Kawakami Hideshi、Kakita Akiyoshi
    • Journal Title

      Acta Neuropathologica Communications

      Volume: 10 Issue: 1 Pages: 177-177

    • DOI

      10.1186/s40478-022-01486-6

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Identification and molecular analysis of <i>RNF31</i> Q622H germline polymorphism2022

    • Author(s)
      Nakazawa Seshiru、Mamiya Ryo、Kawabata?Iwakawa Reika、Oikawa Daisuke、Kaira Kyoichi、Tokunaga Fuminori、Nobusawa Sumihito、Sato Yusuke、Sasaki Atsushi、Yajima Toshiki、Shirabe Ken
    • Journal Title

      Oncology Letters

      Volume: 24 Issue: 5 Pages: 394-394

    • DOI

      10.3892/ol.2022.13514

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Structural basis for the linkage specificity of ubiquitin-binding domain and deubiquitinase2022

    • Author(s)
      Sato Yusuke
    • Journal Title

      The Journal of Biochemistry

      Volume: 172 Issue: 1 Pages: 1-7

    • DOI

      10.1093/jb/mvac031

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Structural basis for specific recognition of K6-linked polyubiquitin chains by the TAB2 NZF domain2021

    • Author(s)
      Li Yanjun、Okatsu Kei、Fukai Shuya、Sato Yusuke
    • Journal Title

      Biophysical Journal

      Volume: 120 Issue: 16 Pages: 3355-3362

    • DOI

      10.1016/j.bpj.2021.06.037

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ミトコンドリアにおけるユビキチンコード形成と分解の構造基盤2022

    • Author(s)
      佐藤裕介、尾勝圭、深井周也
    • Organizer
      第63回日本生化学会 中国・四国支部例会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] RAD23B UBA2ドメインによるK48結合型ユビキチン鎖特異的認識機構2022

    • Author(s)
      佐藤裕介、金澤豪、瓜島絢、角田海斗、日野智也、永野真吾
    • Organizer
      グリーン・サスティナブル・ケミストリー研究センター創立10周年記念シンポジウム
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Structural basis for specific recognition of Lys48-linked polyubiquitin chains by the UBA2 domain of RAD23B2022

    • Author(s)
      Yusuke Sato
    • Organizer
      The International Symposium in Tokyo 2022
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] RAD23B UBA2ドメインによるK48結合型ユビキチン鎖特異的認識機構2022

    • Author(s)
      佐藤裕介、金澤豪、瓜島絢、角田海斗、日野智也、永野真吾
    • Organizer
      第27回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] RAD23AによるK48鎖特異的認識機構の構造基盤2022

    • Author(s)
      佐藤裕介、瓜島絢、角田海斗、日野智也、永野真吾
    • Organizer
      第48回生体分子科学討論会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] ユビキチンシグナルの構造生物学 奨励賞受賞記念講演2021

    • Author(s)
      佐藤裕介
    • Organizer
      第94回日本生化学大会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] RAD23A UBAドメインによるK48結合型ユビキチン鎖特異的認識機構の構造基盤2021

    • Author(s)
      佐藤裕介、瓜島絢、日野智也、永野真吾
    • Organizer
      第94回日本生化学大会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] AD23A-UBA2によるK48鎖特異的認識機構の構造基盤2021

    • Author(s)
      佐藤裕介、瓜島絢、日野智也、永野真吾
    • Organizer
      第15回バイオ関連化学シンポジウム
    • Related Report
      2021 Annual Research Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2023-12-25  

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