Lysosomal damage response mechanism through autophagy independent function of LC3
| Project/Area Number |
21H02428
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 43030:Functional biochemistry-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
中村 修平 大阪大学, 高等共創研究院, 准教授 (00510611)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2023: ¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
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| Keywords | リソソーム / TFEB / LC3 / オートファジー / マウス / 非オートファジー機能 / mTORC1 |
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| Outline of Research at the Start |
傷ついたリソソームは細胞にとって有害となるが、細胞がこれにどう対処しているか不明である。我々は最近、リソソーム損傷時に、オートファジー・リソソーム生合成のマスター転写因子TFEBが活性化し、このことが損傷リソソームの修復に必須であることを見出した (Nakamura et al., Nat Cell Biol, 2020)。興味深いことにこのTFEBの活性化にはオートファジーで必須な働きをするLC3タンパク質のオートファジー以外の機能が必要であることが分かった。しかしLC3による非オートファジー機能がどのようにTFEBを活性化し最終的にリソソーム恒常性維持に寄与するか不明であり、本研究でこの詳細を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
傷ついたリソソームは細胞にとって有害となるが、細胞がこれにどう対処しているかよく分かっていない。我々は以前、リソソーム損傷時にはオートファジー・リソソーム生合成のマスター転写因子TFEBが活性化し、これが損傷リソソームの修復に必須の働きをすること、リソソーム損傷を伴う結晶性腎症の悪化を防ぐことを見出した (Nakamura et al., Nat Cell Biol, 2020)。興味深いことにこのTFEBの活性化にはオートファジーで必須な働きをするLC3タンパク質の非オートファジー機能が必要であることが分かった。リソソームが損傷を受けるとLC3はリソソームへ局在し、これがTFEB活性化に必須となる。しかし、LC3がどのようにリソソーム局在化し、これがなぜTFEB活性化につながるか、TFEBがどのように損傷リソソームを修復するか等基本的かつ重要な点が未解明のままである。本研究ではこれらの解明を通して損傷リソソーム修復機構の全容とその生理学的意義を明らかにすることを目的とし、研究を進めている。本年度はLC3やそのパラログのリソソーム局在機構について解析を進めた。さらに、これらの相互作用解析から得た因子が損傷リソソーム修復に関わることを新たに見出した。また、リソソーム損傷時にLC3下流で働くTFEB活性制御に必須な脱リン酸化酵素の候補を同定することができた。加えてRNAseqやChIP-qPCRを通してTFEBの新規ターゲットを発見し、これがリソソームに加えミトコンドリアの恒常性維持に必須の働きを持つことを明らかにした(論文投稿準備中)。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
LC3のリソソーム局在機構、LC3によるTFEB制御機構、TFEB下流でリソソーム恒常性維持に働く新規因子の同定と作用機序解明、のそれぞれについてバランスよく進められており、一定の成果が得られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
LC3の非オートファジー機能によるリソソーム恒常性維持機構の全容解明に向け引き続き得られている因子の詳細な機能解析を進める。また、生理学的意義の解明に向けて疾患モデルでの検証を開始する。一部の知見については既に論文投稿準備中であり、最終年度に向けて成果の取りまとめも進めてゆく。
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Report
(2 results)
Research Products
(10 results)
