| Project/Area Number |
21H02441
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 43040:Biophysics-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
高田 彰二 京都大学, 理学研究科, 教授 (60304086)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2023: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
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| Keywords | 粗視化シミュレーションクロマチン / GPU計算 / CafeMol / 粗視化シミュレーション / クロマチン |
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| Outline of Research at the Start |
次世代粗視化シミュレーション法を開発し、それを適用して細胞内構造体の分子構造・動態・相互作用解析を行う。具体的にまず、(A) 分子間の弱い非特異的相互作用を表現できる次世代粗視化エネルギー関数を開発する。構造データベース・全原子MDデータからのベイズ統計・機械学習によって最適化する。次に、(B) GPU計算に対応するためにソフトウエアを再構築する。今日、高性能GPUを用いたシミュレーションが普及しており、桁違いの高速化を示す場合が多い。CafeMolをGPU対応のopenMMライブラリを用いて再構築する。さらに、(C) 開発中の次世代粗視化シミュレーション法を、細胞内構造体の計算に適用する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題は、次世代粗視化シミュレーション法を開発し、それを適用して細胞内構造体の分子構造・動態・相互作用解析を行う。具体的にまず、(A) 分子間の弱い非特異的相互作用を表現できる次世代粗視化エネルギー関数を開発する。構造データベース・全原子MDデータからのベイズ統計・機械学習によって最適化する。次に、(B) GPU計算に対応するためにソフトウエアを再構築する。今日、高性能GPUを用いたシミュレーションが普及しており、桁違いの高速化を示す場合が多い。CafeMolをGPU対応のopenMMライブラリを用いて再構築する。さらに、(C) 開発中の次世代粗視化シミュレーション法を、細胞内構造体の計算に適用する。
（A)液液相分離等をシミュレーションするために開発されてきたHydrophobic scale (HPS)モデルを転写因子凝縮体システムに適用し、モデルの精密化と検証を行った。
（B)蛋白質およびリン脂質の粗視化モデルにおいて、openMMを用いた実装を完成させ、いくつかのテストシステムに対して、従来のCPU計算と計算速度の比較を行った。CPU計算と比べてGPU版は、数十倍および数百倍の高速化を実現した。これは、当粗視化シミュレーションの適用範囲をけた違いに拡大するものであり、おおきな成果となった。今後、DNAの粗視化モデルの実装、開発を進める。
（C)哺乳類胚性幹細胞におけるマスター転写因子Oct4, Sox2, Klf4, Nanogの混合凝縮体において、不均一な凝縮体の内部構造を見出した。今後、内部構造のより詳細な解析を進める。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
(A) 液液相分離等をシミュレーションするために開発されてきたHPSモデルの検証を進めた。Nanog, Oct4, Sox2の液液相分離についてin vitro実験と整合する結果を得ることに成功した。Hydrophobicity scale model (HPS)モデルの液液相分離について定量的な検証を相当程度終えており、その成果は今後の研究への重要な貢献となる。
(B)タンパク質およびリン脂質の粗視化モデルとして我々が開発・適用を進めてきたAICG2+モデルおよびiSoLFのOpenMM版について、さまざまなテスト分子システムに対して、いくつかのGPUボードで計算速度を計測した。典型的なCPU計算環境と比べて、AICG2+について数十倍、iSoLFについて数百倍の高速化を実現した。これは大きな成果と言える。
(C)哺乳類胚性幹細胞におけるマスター転写因子Oct4, Sox2, Klf4, Nanogの混合系について、液液相分離による凝縮体の内部構造、物性を解析してきた。4つの転写因子は、それぞれ個性を持ち、異なる振舞いをすることを見出しており、今後、さらなる解析を進める。
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| Strategy for Future Research Activity |
DNAの粗視化モデル3SPN.2C、および蛋白質・DNA相互作用モデルのOpenMMへの実装を進める。これらの中には、粒子間の角度に依存するやや複雑な関数が含まれており、それをいかにしてOpenMMに実装し、高速計算を実現できるのか、は大きな課題と考えられる。先行研究では、3SPN.2CのOpenMM実装で大きな高速化を実現できなかったという報告があり、その内容の検討を踏まえて、高速化をはかる。
哺乳類胚性幹細胞におけるマスター転写因子Oct4, Sox2, Klf4, Nanogの混合系について、凝縮体内における各転写因子の分布、それぞれの相互作用の分析を進め、不均質な凝縮体の特性を明らかにする。
また、メディエータやRNAポリメラーゼ等の関連因子を加えて、それらの系の相互作用を分析する。
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