Function of SETD5 in pancreatic cancer
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21H02458
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 43050:Genome biology-related
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
中山 啓子 東北大学, 医学系研究科, 教授 (60294972)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
舟山 亮 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (20452295)
細金 正樹 東北大学, 医学系研究科, 助教 (30734347)
中川 直 山陽小野田市立山口東京理科大学, 薬学部, 講師 (30707013)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
Fiscal Year 2021: ¥7,150,000 (Direct Cost: ¥5,500,000、Indirect Cost: ¥1,650,000)
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| Keywords | SETD5 / 抗癌剤 / 細胞増殖 / エピゲノム / 膵臓癌 |
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| Outline of Research at the Start |
抗癌剤によって癌細胞は増殖を停止するが、長期投与によって耐性を獲得しその有効性が失われる。抗癌剤の一種である MEK阻害剤で膵臓癌細胞株を処理すると増殖が抑制され、長期間処理により増殖能の回復が観察されるが、その時SETD5が活性化していることが報告されている。そこで、私たちは、MEK阻害剤によるSETD5の活性化メカニズム、SETD5の活性化による増殖能回復のメカニズムを明らかにしたい。この研究によって、抗癌剤の耐性獲得の分子基盤を明らかにすることができると考えている。そして耐性が生まれないような抗癌剤の開発につなげたい。
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| Outline of Annual Research Achievements |
膵臓がん由来のRAS活性化型変異細胞（以降 PancCAと記載）のMEK阻害薬処理によって得られる阻害薬耐性細胞では、SETD5のタンパク質発現量が著しく増加することが報告されていた。
この報告の再現性と汎用性の確認を行うために、マウス膵臓がん由来のRAS活性化型変異細胞（KPC・AK4.4）を用いて実験を行った。MEK阻害薬またはHDAC3阻害薬を添加し3日から12日間培養した。形態の変化や増殖の低下が観察されたものの、その時のSETD5タンパク質蓄積を誘導することができなかった。このことから、RASの変異により増殖が活性化している腫瘍においてMEK阻害薬抵抗性獲得に、SETD5の発現量の変化は貢献してはいないとの結論に至った。
そこで、SETD5のRAS活性化型変異細胞における機能を調べるためにCRISPR-Cas9システムを用いて、SETD5を持たないRAS活性化型変異細胞を作製した。In vitro の培養系では、これらの細胞に明らかな増殖の違いや、MEK阻害薬に対する感受性の違いを見出すことはできなかった。In vitroでは、RAS活性化型変異細胞株作製にあたって、細胞をクローニングする間に増殖傾向の強い細胞株が選択されている可能性があると考えた。それらの細胞株を同種移植することによって、in vivo での腫瘍の増殖能を調べた。腫瘍のトランスクリプトーム解析を行ったが、SDTD5欠失による腫瘍増殖は、細胞クローン間の相違が非常に大きく、SETD5の欠失が細胞増殖とアポトーシスに与える影響を転写レベルで説明するパスウェイを見出すことはできなかった。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(13 results)
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[Journal Article] Phenotypic heterogeneity in individuals with MECOM variants in 2 families.2022
Author(s)
Niihori T, Tanoshima R, Sasahara Y, Sato A, Irie M, Saito-Nanjo Y, Funayama R, Shirota M, Abe T, Okuyama Y, Ishii N, Nakayama K, Kure S, Imaizumi M, Aoki Y.
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Journal Title
Blood Adv.
Volume: -
Issue: 18
Pages: 5257-5261
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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