A genetic approach for the regulation of cell competition.
Project/Area Number |
21H02478
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 44010:Cell biology-related
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Research Institution | Kyoto University |
Principal Investigator |
菅田 浩司 京都大学, 生命科学研究科, 准教授 (60508597)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
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Keywords | ショウジョウバエ / 細胞競合 / がん / 遺伝学 / がん悪性化 / 悪性腫瘍 |
Outline of Research at the Start |
性質や状態の異なる細胞が隣接した際、何らかの相互作用の結果一方が細胞死を起こす現象が存在し、「細胞競合」と呼ばれている。しかしながら、細胞競合を制御する分子実体やその制御機構はいまだに不明な点が多い。申請者らは最近、ショウジョウバエを用いたスクリーニング及び予備的解析から、新しいタイプの細胞競合を見出した。そこで本研究ではこの新しいタイプの細胞競合の分子基盤を明らかにすることで細胞競合の制御に関する新たな概念の確立を目指す。
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Outline of Annual Research Achievements |
申請者らは近年、EMSで変異導入した12,496系統を用いて複眼原基に遺伝子変異をホモに有する細胞の体細胞クローンを誘導して解析した結果、61系統で細胞競合が誘導されることを見出した。61系統のうち細胞間接着を制御する遺伝子の変異体系統について解析を進めた結果、変異細胞内でがん遺伝子であるRasの活性化型(RasV12)を強制発現させると悪性腫瘍を形成することから、この遺伝子はがん抑制遺伝子として機能すると考えられた。この遺伝子変異が誘導する細胞競合の下流制御因子を同定するために、染色体の一部が欠失した一連の変異体ライブラリーを用いて表現型のモディファイヤースクリーニングを行った。その結果、細胞競合を抑制する系統、亢進する系統をいずれも複数得ることに成功した。責任遺伝子領域の絞り込みを行ったのちに遺伝子変異体系統やRNAi系統を用いて原因遺伝子の探索を行った結果、特定の細胞内機能を制御する複数の遺伝子を得ることに成功した。また、本年度は細胞競合の制御において腫瘍壊死因子(TNF)シグナルの活性制御が重要であることが海外のグループから報告された(de Vreede et al. Sciece 2022)。そこで、申請者らが見出している遺伝子の変異が誘導する細胞競合と上記のシグナル伝達機構との遺伝学的な相互作用の解析も併せて進めた。また、61系統で細胞競合が誘導されたことから、細胞競合のトリガーは多様であると考えられる。そこでこれらの遺伝子変異が誘導する細胞競合の解析を行った結果、約89%がストレスキナーゼである JNK または b-Zip 型転写因子である Xrp1に依存的に細胞競合を誘導することから、多様な細胞競合を制御する普遍的な共通メカニズムが存在する可能性が明らかとなった。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画調書の内容に従って研究が推移しているため。
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Strategy for Future Research Activity |
引き続き計画に従って実験を進める。また、2022年度に海外のグループから報告されたTNFシグナルとの関連についても解析を行う。
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Report
(2 results)
Research Products
(12 results)
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[Presentation] A genetic screen and characterization of triggers of cell competition.2023
Author(s)
Hiroshi Kanda, Ryo Matsumoto, Aya Kawasaki, Mai Nakamura, Rina Nagata, Xinyue Huang, Ayumu Okumura, Naotaka Ochi, Yoji Noguchi, Naoki Wakasa, Ryosuke Nakano, and Tatsushi Igaki
Organizer
64th Annual Drosophila Research Conference
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Int'l Joint Research
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