| Project/Area Number |
21H02578
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 46010:Neuroscience-general-related
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
久本 直毅 名古屋大学, 理学研究科, 教授 (80283456)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2023: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
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| Keywords | 神経軸索再生 / 線虫 / C. elegans / 軸索再生 / 神経再生 / モデル生物 / シグナル伝達 |
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| Outline of Research at the Start |
切断された神経を修復する普遍的機構の理解は、神経損傷治療の発展に必要不可欠であり、患者および社会に貢献する重要な課題であるが、そのメカニズムの詳細については不明の部分が多い。本研究では、その中でも比較的理解が進んでいる線虫C. elegansをモデルとして、神経軸索再生を制御するシグナル伝達経路の未解明部分について、これまで得てきた知見や発見を基に解析することで、その経路を統一的に解明する研究を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
今年度は、昨年度に引き続き、線虫C. elegansの神経軸索再生を制御するascr#5シグナルについて解析を進めた。まず、化学合成したascr#5を外部から投与することにより、ascr#5合成酵素の欠損変異体における再生低下が抑圧できるかどうか検討したところ、実際に再生低下の表現型が抑圧された。しかし、ascr#5受容体の欠損変異体で見られる再生低下は抑圧できなかった。また、ascr#5合成酵素をD-type motor neuronと直交するtouch neuronで特異的に発現させて複数の軸索切断を行う実験から、ascr#5合成酵素は切断神経で特異的にascr#5を産生して、それを細胞外に放出することで、軸索再生を促進することが示された。次に、軸索再生におけるascr#5受容体の役割について解析したところ、ascr#5受容体は切断神経で機能しており、これが三量体Gタンパク質Gqを活性化することにより軸索再生を促進することが明らかになった。以上の結果より、ascr#5が切断神経でオートクラインシグナルとして機能することで、軸索再生を促進することが示唆された。さらに、ascr#5の合成酵素の上流で機能する新たな因子を探索したところ、SWI/SNF転写複合体の関与を新たに見出した。一方、Rhoシグナル系については、前年度までにtalinホモログTLN-1と複合体を形成するvinculinホモログDEB-1およびvinexinホモログSORB-1がどちらも再生に関与することを見出していたが、今回新たにSORB-1に結合する因子としてrhotekinの線虫ホモログRTKN-1を同定した。rtkn-1欠損変異体では、deb-1やsorb-1欠損変異体と同様に軸索再生の低下が見られたことから、RTKN-1はこれらの因子と複合体を形成することで軸索再生を促進すると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ascr#5による軸索再生制御機構の詳細を明らかにしただけでなく、この経路に関わると考えられる転写制御因子も新たに同定できていることから、研究の更なる発展が期待できる。さらに、Rhoシグナル系については、その構成因子であるTLN-1のインテグリン非依存的再生経路上で機能する因子としてRTKN-1を新たに同定しており、さらにこの欠損変異体で再生率が低下することも見出していることから、こちらも順調に進展していると言って良い。
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| Strategy for Future Research Activity |
今回、TLN-1のインテグリン非依存的経路で機能する因子としてRTKN-1を新たに同定したことを踏まえ、今後、RTKN-1がどのように軸索再生を制御するのか、その詳細な分子機構について明らかにしてゆく。具体的には、RTKN-1と結合する他の因子を探索して、その軸索再生への関与を検討することで、RTKN-1の下流で軸索再生を制御する因子の同定を試みる。また、ascr#5経路については、SWI/SNF転写制御複合体が、どのようにascr#5シグナル上で機能するかについて検討する。
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