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線虫をモデルとした神経軸索再生制御機構

Research Project

Project/Area Number 21H02578
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 46010:Neuroscience-general-related
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

久本 直毅  名古屋大学, 理学研究科, 教授 (80283456)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2023: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Keywords神経軸索再生 / 線虫 / C. elegans / 軸索再生 / 神経再生 / モデル生物 / シグナル伝達
Outline of Research at the Start

切断された神経を修復する普遍的機構の理解は、神経損傷治療の発展に必要不可欠であり、患者および社会に貢献する重要な課題であるが、そのメカニズムの詳細については不明の部分が多い。本研究では、その中でも比較的理解が進んでいる線虫C. elegansをモデルとして、神経軸索再生を制御するシグナル伝達経路の未解明部分について、これまで得てきた知見や発見を基に解析することで、その経路を統一的に解明する研究を行う。

Outline of Annual Research Achievements

今年度は、昨年度に引き続き、線虫C. elegansの神経軸索再生を制御するascr#5シグナルについて解析を進めた。まず、化学合成したascr#5を外部から投与することにより、ascr#5合成酵素の欠損変異体における再生低下が抑圧できるかどうか検討したところ、実際に再生低下の表現型が抑圧された。しかし、ascr#5受容体の欠損変異体で見られる再生低下は抑圧できなかった。また、ascr#5合成酵素をD-type motor neuronと直交するtouch neuronで特異的に発現させて複数の軸索切断を行う実験から、ascr#5合成酵素は切断神経で特異的にascr#5を産生して、それを細胞外に放出することで、軸索再生を促進することが示された。次に、軸索再生におけるascr#5受容体の役割について解析したところ、ascr#5受容体は切断神経で機能しており、これが三量体Gタンパク質Gqを活性化することにより軸索再生を促進することが明らかになった。以上の結果より、ascr#5が切断神経でオートクラインシグナルとして機能することで、軸索再生を促進することが示唆された。さらに、ascr#5の合成酵素の上流で機能する新たな因子を探索したところ、SWI/SNF転写複合体の関与を新たに見出した。一方、Rhoシグナル系については、前年度までにtalinホモログTLN-1と複合体を形成するvinculinホモログDEB-1およびvinexinホモログSORB-1がどちらも再生に関与することを見出していたが、今回新たにSORB-1に結合する因子としてrhotekinの線虫ホモログRTKN-1を同定した。rtkn-1欠損変異体では、deb-1やsorb-1欠損変異体と同様に軸索再生の低下が見られたことから、RTKN-1はこれらの因子と複合体を形成することで軸索再生を促進すると考えられる。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ascr#5による軸索再生制御機構の詳細を明らかにしただけでなく、この経路に関わると考えられる転写制御因子も新たに同定できていることから、研究の更なる発展が期待できる。さらに、Rhoシグナル系については、その構成因子であるTLN-1のインテグリン非依存的再生経路上で機能する因子としてRTKN-1を新たに同定しており、さらにこの欠損変異体で再生率が低下することも見出していることから、こちらも順調に進展していると言って良い。

Strategy for Future Research Activity

今回、TLN-1のインテグリン非依存的経路で機能する因子としてRTKN-1を新たに同定したことを踏まえ、今後、RTKN-1がどのように軸索再生を制御するのか、その詳細な分子機構について明らかにしてゆく。具体的には、RTKN-1と結合する他の因子を探索して、その軸索再生への関与を検討することで、RTKN-1の下流で軸索再生を制御する因子の同定を試みる。また、ascr#5経路については、SWI/SNF転写制御複合体が、どのようにascr#5シグナル上で機能するかについて検討する。

Report

(2 results)
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Annual Research Report
  • Research Products

    (12 results)

All 2022 2021

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 7 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] Histidine dephosphorylation of the Gβ protein GPB‐1 promotes axon regeneration in C. elegans2022

    • Author(s)
      Sakai Yoshiki、Hanafusa Hiroshi、Hisamoto Naoki、Matsumoto Kunihiro
    • Journal Title

      EMBO reports

      Volume: 23 Issue: 12

    • DOI

      10.15252/embr.202255076

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] LRRK1-mediated NDEL1 phosphorylation promotes cilia disassembly via dynein-2-driven retrograde intraflagellar transport2022

    • Author(s)
      Hanafusa Hiroshi、Kedashiro Shin、Gotoh Mako、Saitoh Ko-hei、Inaba Hironori、Nishioka Tomoki、Kaibuchi Kozo、Inagaki Masaki、Hisamoto Naoki、Matsumoto Kunihiro
    • Journal Title

      Journal of Cell Science

      Volume: 135 Issue: 21

    • DOI

      10.1242/jcs.259999

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The ULK complex?LRRK1 axis regulates Parkin-mediated mitophagy via Rab7 Ser-72 phosphorylation2022

    • Author(s)
      Fujita Keitaro、Kedashiro Shin、Yagi Takuya、Hisamoto Naoki、Matsumoto Kunihiro、Hanafusa Hiroshi
    • Journal Title

      Journal of Cell Science

      Volume: 135 Issue: 23

    • DOI

      10.1242/jcs.260395

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] BRCA1?BARD1 Regulates Axon Regeneration in Concert with the Gqα?DAG Signaling Network2021

    • Author(s)
      Sakai Yoshiki、Hanafusa Hiroshi、Shimizu Tatsuhiro、Pastuhov Strahil I.、Hisamoto Naoki、Matsumoto Kunihiro
    • Journal Title

      The Journal of Neuroscience

      Volume: 41 Issue: 13 Pages: 2842-2853

    • DOI

      10.1523/jneurosci.1806-20.2021

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Caenorhabditis elegans F-Box Protein Promotes Axon Regeneration by Inducing Degradation of the Mad Transcription Factor2021

    • Author(s)
      Shimizu Tatsuhiro、Pastuhov Strahil I.、Hanafusa Hiroshi、Sakai Yoshiki、Todoroki Yasuko、Hisamoto Naoki、Matsumoto Kunihiro
    • Journal Title

      The Journal of Neuroscience

      Volume: 41 Issue: 11 Pages: 2373-2381

    • DOI

      10.1523/jneurosci.1024-20.2021

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The integrin signaling network promotes axon regeneration via the Src?ephexin?RhoA GTPase signaling axis2021

    • Author(s)
      Sakai Yoshiki、Tsunekawa Mayuka、Ohta Kohei、Shimizu Tatsuhiro、Pastuhov Strahil Iv.、Hanafusa Hiroshi、Hisamoto Naoki、Matsumoto Kunihiro
    • Journal Title

      The Journal of Neuroscience

      Volume: 41 Issue: 22 Pages: 4754-4767

    • DOI

      10.1523/jneurosci.2456-20.2021

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] CDK14 Promotes Axon Regeneration by Regulating the Noncanonical Wnt Signaling Pathway in a Kinase-Independent Manner2021

    • Author(s)
      Hisamoto N, Sakai Y, Ohta K, Shimizu T, Li C, Hanafusa H, Matsumoto K.
    • Journal Title

      The Journal of Neuroscience

      Volume: 41 Issue: 40 Pages: 8309-8320

    • DOI

      10.1523/jneurosci.0711-21.2021

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] UNC-16 alters DLK-1 localization and negatively regulates actin and microtubule dynamics in Caenorhabditis elegans regenerating neurons2021

    • Author(s)
      Kulkarni Sucheta S、Sabharwal Vidur、Sheoran Seema、Basu Atrayee、Matsumoto Kunihiro、Hisamoto Naoki、Ghosh-Roy Anindya、Koushika Sandhya P
    • Journal Title

      Genetics

      Volume: 219 Issue: 3

    • DOI

      10.1093/genetics/iyab139

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] BRCA1-BARD1はGqα-DAGシグナルネットワークと協調して神経軸索再生を制御する2021

    • Author(s)
      酒井 芳樹・久本 直毅・松本 邦弘
    • Organizer
      第44回分子生物学会年会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] インテグリンシグナルネットワークはSrc-Ephexin-RhoAシグナル軸を介して神経軸索再生を促進する2021

    • Author(s)
      恒川 真有香・久本 直毅・松本 邦弘
    • Organizer
      第44回分子生物学会年会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] SWI/SNFクロマチンリモデリング複合体による神経軸索再生制御機構2021

    • Author(s)
      出原 魁人・久本 直毅・松本 邦弘
    • Organizer
      第44回分子生物学会年会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] 線虫におけるケミカルシグナル-GPCR-Gqα経路を介した神経軸索再生の制御機構2021

    • Author(s)
      杉浦 佳代子・久本 直毅・松本 邦弘
    • Organizer
      第44回分子生物学会年会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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