前頭前野スパイン・シナプスの可塑性を制御する新規シグナル路の解析
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21H02594
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 46030:Function of nervous system-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
柳下 祥 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 講師 (50721940)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2021: ¥7,670,000 (Direct Cost: ¥5,900,000、Indirect Cost: ¥1,770,000)
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| Keywords | 前頭葉 / ミクログリア / スパイン / ノルアドレナリン / スパイン形態可塑性 / ケイジドグルタミン酸 / PFC |
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| Outline of Research at the Start |
前頭葉スパイン・シナプス可塑性をミクログリアが制御する機序を解明するために、新規にミクログリア解析系を立ち上げ、これら細胞現象を統合的に理解する機序探索を行う。さらに、このような細胞機序が具体的にどのような学習行動を制御するのかを明らかにする。これにより前頭葉という脳高次機能を制御する細胞基盤の一端を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
グルタミン酸の2光子アンケージングによるスパイクタイミング依存的可塑性（STDP）プロトコルを用いて、マウスの内側前頭葉皮質（mPFC）の急性スライス標本第5層錐体ニューロンの単一スパインにおける可塑性のシグナル伝達経路を調査したところ、STDP刺激により、幼若マウス（P16-21）ではスパイン頭部増大が見られたが、成体マウス（P35-45）では見られなかった。しかし、ミクログリアを薬理学的に除去すると、成体マウスでもスパイン頭部増大が認められた。薬理学的手法によりNAがβ1アドレナリン受容体依存的ではなくβ2アドレナリン受容体依存的にスパイン可塑性を促進することを見いだした。さらに、ミクログリア特異的なホスホジエステラーゼ3の薬理学的阻害はNA非存在下でスパイン可塑性を誘導した。ミクログリアを標的にcAMPシグナル伝達を化学遺伝学により阻害すると、NA依存的なスパイン可塑性はブロックされることがわかった。ミクログリアの形態イメージングでは、STDP刺激で刺激されたスパインにミクログリアが新たに接触することはなく、そのような効果を示唆する以前の研究とは矛盾することが分かった。一方、ミクログリアが液性因子によりスパインを抑制する可能性を薬理学的に検証したところ、ミクログリア関連のTNF-シグナルは、NAの下流でスパイン可塑性を抑制することがわかった。さらにうつ病モデルではNAによる可塑性誘発が阻害された。ホスホジエステラーゼ3の薬理学的阻害はこの抑制を解除した。さらにこれらシグナルが制御する学習行動の候補を同定した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度までの得られた結果を病態モデルにまで応用することが進んでいる。これによりホスホジエステラーゼ3の重要性が新規にわかってきた。このように病態モデルに新たな説明を与える細胞基盤として発展している。さらに学習行動の探索も進み、この細胞機序が実際に制御する行動についての理解も進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
同定されてきた学習行動が、これまで分かっている細胞機序で実際に説明可能かについて調査を進め、論文発表していく。
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Report
(2 results)
Research Products
(11 results)
