| Project/Area Number |
21H02607
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
大嶋 孝志 九州大学, 薬学研究院, 教授 (10313123)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
矢崎 亮 九州大学, 薬学研究院, 助教 (70635812)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2021: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
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| Keywords | 非天然アミノ酸 / 中分子ペプチド / ラジカルクロスカップリング / N-無保護ケチミン / PPI阻害剤 / 連続四置換型非天然アミノ酸 |
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| Outline of Research at the Start |
蛋白質間相互作用の阻害剤が新たな創薬ターゲットとして注目され、主に抗体の利用が検討されているが、膜透過性などに問題がある。本研究では、極度の立体効果を有するα,β-連続四置換型非天然アミノ酸の効率的かつ網羅的な合成法を開発する。また、合成した非天然アミノ酸の極度の立体障害に打ち勝つペプチドカップリング法を確立し、α,β-連続四置換型非天然アミノ酸含有ペプチドのライブラリーを構築することで、膜透過性に優れ、広いPPI接触面をカバーできる十分な大きさを持つα,β-連続四置換型非天然アミノ酸含有ペプチドを創薬ニューモダリティーとして開発し、中分子PPI阻害剤への道を切り開く。
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| Outline of Annual Research Achievements |
α,β-連続四置換型非天然アミノ酸含有ペプチドを用いた新規中分子創薬を行うために、その効率的かつ網羅的な合成法の開発を行なっている。R4年度の研究でも、引き続き①アミノ酸Schiff塩基のtert-ラジカルクロスカップリング、②N-無保護ケチミンの分子内環化反応の検討を行った。①に関しては、アミノ酸Schiff塩基のα位酸化によるαラジカルの形成、α,β-不飽和結合への酸化、続くアルキルラジカルの1,4-付加反応によってβ位にアルキル化反応の開発に成功していたが、さらにアルキルラジカル以外に種々の求核剤が1,4-付加反応できることを見出し、様々な求核剤のβ位導入反応の開発に成功した。また、α,β-不飽和アミノ酸が生成することをヒントに、アルドール縮合を用いるα,β-不飽和型非天然アミノ酸の合成法の開発にも成功した（論文投稿中）。合成したα,β-連続四置換型非天然アミノ酸含有ペプチドの生物活性の結果をもとに、非天然アミノ酸の導入位置の検討、そして置換基のサイズのチューニングを行い、さらなる生物活性の向上の検討を行なっている。②に関しては、触媒的不斉ヒドロホスホニル化反応の開発に成功し、種々のα-アミノホスホン酸を合成と誘導体化にも成功した。さらに、N-無保護ケチミンの触媒的合成法と求核付加反応のワンポット反応の適応範囲を拡大し、Strecker反応、ヒドロホスホニル化反応とのワンポット化に成功した。ワンポット反応化することで、不安定なN-無保護ケチミンを経由する反応も実現することができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本申請課題の実施計画に示した①アミノ酸Schiff塩基のtert-ラジカルクロスカップリング、②N-無保護ケチミンの分子内環化反応の両方において、新規の触媒反応の開発に成功し、当初計画をR4年度までにほぼ達成しており、それぞれ論文発表を終えている。また、さらに新たな反応の開発にも成功していることから、(1)当初の計画以上に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
R5年度以降も、引き続き①アミノ酸Schiff塩基のtert-ラジカルクロスカップリング、②N-無保護ケチミンの分子内環化反応の検討、そしてα,β-連続四置換型非天然アミノ酸含有ペプチドのライブラリーを構築し、中分子PPI阻害剤開発の検討を行う。R5年度はこれらの当初の実施計画にあった研究以外に、全く異なる非天然アミノ酸の合成手法の検討も行う。
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