輸送分子種差と遊離形濃度に基づくヒト胎児への経胎盤薬物曝露量予測モデルの構築
| Project/Area Number |
21H02651
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
登美 斉俊 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (30334717)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
千葉 康司 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (30458864)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
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| Keywords | 胎盤 / トランスポーター / 生理学的薬物動態モデル |
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| Outline of Research at the Start |
胎児血中薬物濃度は妊婦への薬物治療において重要な指標であるが、ヒトで実測可能な薬物は限られる。本研究では、ヒト胎盤灌流およびラットでの薬物の胎児移行性評価から、ヒト胎児移行性を定量的に予測することを目指している。具体的には、定常状態での遊離形薬物濃度比を基準とし、実験手法の差や輸送体の種差を克服可能な胎盤透過の薬物動態モデルを構築することを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでの解析の結果、有機カチオン排出輸送体であるMATE1タンパクがラット胎盤に発現しているのに対し、マウス及びヒト胎盤においては検出されないことを明らかにしている。妊娠ラットあるいはマウスにMATE1の基質であるメトホルミンあるいはMPP+を投与したところ、いずれの化合物についてもラットにおける胎仔/母獣血漿中濃度比（F/M ratio）はマウスのF/M ratioより低い。同様の実験条件下で、MATE1阻害剤であるピリメタミンの前投与を行ったところ、ラットにおけるF/M ratioが有意に上昇した一方で、マウスにおいてはほとんど変化しなかった。本結果は、胎盤MATE1が阻害されることでラットにおける胎仔移行性が上昇する一方、マウスにおいてはMATE1の発現がないことから胎仔移行性が変化しなかったためと考えられる。本結果から、ヒト・マウスと異なり胎盤にてMATE1 が高発現するラットにおいては、MATE1 によりメトホルミンが母獣へと排出され、胎仔移行がより強く抑制されていることが示唆された。
ヒト胎盤透過を記述する薬物動態モデルを用いて、ヒトex vivo灌流試験で報告のあったMDR1阻害剤(quinidine及びverapamil)との併用時におけるdigoxin濃度をシミュレーションした。その結果、母体側細胞膜のMDR1と胎児側細胞膜の排出トランスポーターの両方が阻害されたとき、digoxin濃度の灌流試験報告値を再現した。胎盤透過における薬物相互作用の影響を予測する上で本モデルの有用性を示唆する結果である一方、胎児側細胞膜における排出トランスポーターの機能的役割については未解明の部分が多く、更なる検討が必要である。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(35 results)
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[Presentation] マウス胎盤におけるMFSD2Aの発現とlysophosphatidylcholine結合型docosahexaenoic acid透過に与える影響2023
Author(s)
登美斉俊, 野口幸希, 関瑞生, 関誠悟, 山本元輝, 定村龍太, 赤沼伸乙, 河野早弥賀, 盛武浩, 細谷健一, 西村友宏.
Organizer
第44回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
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