輸送分子種差と遊離形濃度に基づくヒト胎児への経胎盤薬物曝露量予測モデルの構築
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21H02651
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
登美 斉俊 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (30334717)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
千葉 康司 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (30458864)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
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| Keywords | 胎盤 / トランスポーター / 生理学的薬物動態モデル |
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| Outline of Research at the Start |
胎児血中薬物濃度は妊婦への薬物治療において重要な指標であるが、ヒトで実測可能な薬物は限られる。本研究では、ヒト胎盤灌流およびラットでの薬物の胎児移行性評価から、ヒト胎児移行性を定量的に予測することを目指している。具体的には、定常状態での遊離形薬物濃度比を基準とし、実験手法の差や輸送体の種差を克服可能な胎盤透過の薬物動態モデルを構築することを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
妊娠ラットに有機カチオン性薬物メトホルミン投与後のF:M比（胎児-母体血中濃度比）を評価したところ、ヒトにおけるF:M比の10%以下となった。一方、マウスにおけるメトホルミンのF:M比はヒトとの差が小さく、ヒト・マウスと比較してラットにおいてメトホルミンの胎仔移行性が低いことが明らかとなった。さらに、ラット・マウス間における胎仔移行性種差は、有機カチオン性化合物である1-methyl-4-phenylpyridinium ion (MPP+)においても示された。そこで、胎児移行性種差の原因となるトランスポーターを同定するため、有機カチオントランスポーターの胎盤細胞膜画分におけるタンパク発現分子数を質量分析により定量した。その結果、organic cation transporter 3 (OCT3)はヒト、マウス、ラットいずれの種においても発現が検出された一方、multidrug and toxin extrusion protein 1 (MATE1)については、ラットにおいてのみ発現が検出された。以上の結果から、メトホルミンのラット胎児移行抑制に関与するトランスポーター候補として、MATE1を抽出することができた。
前年度に、ヒト胎盤灌流から実験的に得られた母体・胎児間薬物濃度比と、実際のヒト薬物濃度比が大きく異なる薬物の胎盤透過を記述する薬物動態モデルを構築している。本年度は、本モデルが他の薬物に対しても適用可能であるか解析を進めた。その結果、解析した7化合物について、いずれも適切にin vivo F:M比を予測でき、これまでの手法に比して予測精度が高いことも示され、汎用性の高いモデルであることが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
胎児移行性の種差を生み出すトランスポーターを新たに同定することができた。また、前年度に構築した薬物動態モデルの汎用性も示すことができた。これら成果は研究計画に準じたものであるため、おおむね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
ラット胎盤にのみ発現し、ヒト・マウスでの発現が確認できないトランスポーターMATE1について、その阻害剤ピリメタミンが有機カチオンのラット胎仔移行性を上昇させることを実験的に示していく。マウスにおいても同様の解析を行い、比較することで、MATE1が胎児移行に及ぼす影響を明確化する。その上で、ヒト胎盤透過を記述する薬物動態モデルにおいて、輸送体の発現量をラット発現量に調整したモデルでシミュレーションすることで、MATE1基質薬物の胎児移行性がラットの移行性に近づくかを評価する。以上の解析を通じ、輸送体の発現量種差によって胎児移行性に種差が示される薬物についても、薬物動態モデルを活用することで、ラット胎児移行性からヒトへの外挿ができる実例を提示したい。
また、ヒト胎盤透過を記述する薬物動態モデルが、胎盤を介した薬物相互作用の評価に活用できるか、ヒト胎盤灌流実験による相互作用解析の実データが存在するジゴキシンを例に評価を進めたい。本解析を通じて、本研究で構築した薬物動態モデルの汎用性、応用性を提示していく。
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Report
(2 results)
Research Products
(23 results)
