| Project/Area Number |
21H02661
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48020:Physiology-related
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| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
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Principal Investigator |
福田 敦夫 浜松医科大学, 医学部, 特命研究教授 (50254272)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
才津 浩智 浜松医科大学, 医学部, 教授 (40402838)
和氣 弘明 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (90455220)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2021: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
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| Keywords | GABA / CRH / AgRP / KCC2 / NKCC1 / セロトニン / 低栄養 / 弓状核 |
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| Outline of Research at the Start |
ストレスではCRH産生細胞にGABAが逆説的に興奮性に作用する。胎生期ストレスやGABA神経系の異常は精神疾患のリスクだが、胎児の視床下部-下垂体-副腎系（既知HPA軸）やGABA神経系の役割はわかっていない。妊娠中の低栄養も子の精神疾患のリスクなので、まず、申請者が発見した弓状核から正中隆起へ投射する興奮性GABA神経経路（新規HPA）が、低栄養時にCRH分泌を促進し、グルココルチコイド放出を増やすことを証明する。次に母体に食餌制限を行い、母体の新規HPA軸反応と胎仔の神経発達及び生後のフェノタイプを評価し、母体低栄養がどのように仔の精神神経疾患フェノタイプを形成するのかを明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
１．胎仔における既知HPA軸と新規HPA軸の解剖学的発達過程：既知HPA軸の発達時期についてCRH-Venusマウス室傍核でのCRH細胞体でのCRH発現とKCC2の発現は胎生15日からすでに認められた。新規HPA軸に関しては正中隆起のCRH神経終末へのGABA投射とNKCC1発現は胎生15日では認められず、生後0日から7日にかけて発現した。
２．胎仔における既知HPA軸と新規HPA軸の生理学的発達過程： CRH細胞のGABA逆転電位は胎生15-17日-61.3 mV、生後0-2日-60.6 mV、生後7-9日-68.8 mVで、生後1週で過分極側へ大きくシフトした。胎生15-17日のCRH細胞からGABA作動性IPSCが記録され、すでにGABAA受容体が機能発現したGABAシナプス入力があることがわかった。生後0-2日のCRH細胞のGABA応答は92%が過分極であった。他の脳部位と比べて、CRH細胞のCl-ホメオスタシスは早期に完成し、既知HPA軸は胎生期にすでにGABAの調節をうけていることが示唆された。
３．低栄養時の母体と胎仔における既知・新規HPA軸反応：母獣の摂餌制限（-30%）を妊娠10.5－19.5日に行い、胎生期低栄養モデルを作製した。母体体重の有意な減少、母体と胎仔の血中コルチコステロンの有意な上昇を認め、胎仔CRH細胞のGABA逆転電位は脱分極側に8.8 mVシフトしていた。母体低栄養が胎仔CRH細胞のCl-ホメオスタシスに影響し、GABA抑制力を弱めHPA 軸を刺激することが示唆された。
４． GABA作用の神経回路機能解析：低栄養におけるCRH細胞とGABAの重要性がわかったので、CRH放出を修飾することが知られるセロトニンの影響をCRH-Venusマウス室傍核で見たところ、5-HT2C受容体を介してCRH細胞のIPSC 頻度を減少させることが分かった。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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