TRIC and MG23 channels in store Ca2+ handling
Project/Area Number |
21H02663
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 48020:Physiology-related
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Research Institution | Kyoto University |
Principal Investigator |
竹島 浩 京都大学, 薬学研究科, 教授 (70212024)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2021: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
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Keywords | 小胞体 / Ca2+ストア / Ca2+シグナル / 成長板軟骨細胞 / マクロファージ / 骨格筋 / イオンチャネル / 小胞体Ca2+放出 |
Outline of Research at the Start |
研究代表者が分子同定した小胞体膜タンパク質TRICおよびMG23はin vitro実験系で陽イオンチャネル活性を示すが、それぞれの生体内機能は十分に理解されていない。本研究においては、遺伝子欠損マウスとcDNA発現細胞のモデル実験系を駆使して、両チャネルの生理学的機能を究明し、疾患病態との連関も確立する。
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Outline of Annual Research Achievements |
①TRICチャネルに関する研究:TRIC-B遺伝子変異はヒト骨形成不全症の原因であり、Tric-b欠損マウスでは骨芽細胞のコラーゲン産生障害により骨密度低下が観察される。TRIC-B変異の骨形成不全症患者では成長障害が観察されるため、骨伸長に寄与する成長板軟骨細胞の機能低下が推定される。昨年度の研究により、Tric-b欠損マウス胎児の大腿骨等の成長板では異常な軟骨細胞死が観察され、そのアポトーシス様の細胞死には小胞体ストレスセンサーPERKの活性化が寄与することが判明した。今年度の継続研究では、PERK活性化により細胞内Ca2+濃度が上昇することで、Ca2+依存性タンパク質分解酵素カルパインの活性化し、アポトーシス関連タンパク質分解酵素カスパーゼ12が部分分解により活性化して、Tric-b欠損成長板では軟骨細胞死が誘導されることが推定された(論文投稿中)。 ②MG23チャネルに関する研究:MG23の生理機能の解明に向けて、MG23欠損マウスの骨格筋とマクロファージに着目した研究を遂行した。MG23欠損骨格筋において、小胞体Ca2+取り込み効率の低下、Zn2+誘導による小胞体Ca2+漏出の低下、物理的ストレスによる筋疲労からの回復改善などの野生型筋とは異なる特性が観察された。これらの機能変化はMG23による小胞体Ca2+漏出機能の欠損によるものと推察された(論文準備中)。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
TRICとMG23の両課題における2022年度の研究において、それぞれ論文発表に至る成果が得られた。
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Strategy for Future Research Activity |
研究実績には記述していないが、MG23欠損マクロファージにおいても小胞体Ca2+ハンドリング異常が観察されており、次年度の継続研究でおいて成果取りまとめが期待される。また、TRIC-B欠損成長骨の解析研究において、成長板軟骨細胞のCa2+シグナルが骨伸長に多大に寄与することが明らかになった。そのCa2+シグナルの生成機序に基づき、cGMP分解酵素の阻害薬が様々な疾病における肢体成長不良を改善する可能性が示唆されており(特許出願済)、実際の創薬応用を展望する研究課題にも取り組む予定である。
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Report
(2 results)
Research Products
(6 results)
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[Journal Article] C-type natriuretic peptide facilitates autonomic Ca 2+ entry in growth plate chondrocytes for stimulating bone growth2022
Author(s)
Yuu Miyazaki#, Atsuhiko Ichimura#, Ryo Kitayama, Naoki Okamoto, Tomoki Yasue, Feng Liu, Takaaki Kawabe, Hiroki Nagatomo, Yohei Ueda, Ichiro Yamauchi, Takuro Hakata, Kazumasa Nakao, Sho Kakizawa, Miyuki Nishi, Yasuo Mori, Haruhiko Akiyama, Kazuwa Nakao, Hiroshi Takeshima
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Journal Title
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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