血管透過性のダイナミクスを司る低分子量Gタンパク質Rap1の分子的基盤の解明
| Project/Area Number |
21H02665
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48020:Physiology-related
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| Research Institution | Nippon Medical School |
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Principal Investigator |
福原 茂朋 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (70332880)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
寺井 健太 京都大学, 医学研究科, 准教授 (20616073)
高野 晴子 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 上級研究員 (40532891)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2021: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000)
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| Keywords | 血管透過性 / 血流 / 低分子量Gタンパク質Rap1 / 急性呼吸窮迫症候群 / 腫瘍血管 |
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| Outline of Research at the Start |
血管の内腔でシートを形成する内皮細胞は、Vascular endothelial-cadherinを介した細胞間接着を巧みに調節することで、血管透過性をダイナミックかつ厳密に制御しており、その破綻は様々な疾患の病態と密接に関連する。本研究では、我々が血管透過性制御の鍵分子である可能性を見出してきた低分子量Gタンパク質Rap1に着目し、Rap1が内皮細胞間接着および血管透過性を制御する分子機構を解明する。また、Rap1を基軸とした血管透過性制御機構が、急性呼吸窮迫症候群や癌において如何に変容し、血管透過性の過剰な亢進をもたらすのか解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
感染症などの疾患では、高齢者の一部は、肺胞血管のバリア機能の破綻により、急性呼吸窮迫症候群を呈し重症化する。本年度は、この原因を探るため、若年～高齢マウス肺から血管内皮細胞を単離し、シングルセルRNAsシークエンス解析を実施した。その結果、若年マウスに比べ、高齢マウスの肺胞血管内皮細胞では、低分子量Gタンパク質Rap1を基軸とした血管バリア機能亢進シグナルをコードする遺伝子の多くが一様に発現低下していることが示された。昨年度、血管内皮細胞のRap1シグナルを低下させたマウスでは、リポポリサッカライド投与による肺血管透過性亢進が劇的に亢進していることを発見し、Rap1シグナルが炎症による血管透過性亢進に対して保護的に働いていることを示した。以上の結果から、高齢者は、肺胞血管のバリア機能遺伝子の多くが発現低下しているため、感染症などのストレスに耐えきれず、血管バリアが破綻し重症化することが示唆された。
本研究では、期間全体を通して、Rap1を基軸としたシグナル伝達系がVE-cadherinを介した細胞間接着を増強し血管透過性を制限していることを明らかにするとともに、本機構が肺胞毛細血管のバリア機能維持に必須であることを示した。また、血管透過性制御におけるRap1の上流シグナルとして、血流に起因するシェアストレスを同定した。具体的には、シェアストレスが三量体G蛋白質Gsを介してセカンドメッセンジャーのサイクリックAMP（cAMP）を産生すること、また、cAMPはEpac1を介して、Rap1を活性化し、VE-cadherin接着を増強することを明らかにした。また、上記Rap1を基軸とした血管透過性制御シグナル伝達系が炎症による血管透過性亢進に対して保護的に働いており、高齢者では同シグナル系が減弱することで、肺胞血管のバリア機能が破綻し重症化することが示唆された。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(44 results)
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[Journal Article] Endothelial cells regulate alveolar morphogenesis by constructing basement membranes acting as a scaffold for myofibroblasts.2024
Author(s)
Watanabe-Takano H., Kato K., Oguri-Nakamura E., Ishii T., Kobayashi K., Murata T., Tsujikawa K., Miyata T., Kubota Y., Hanada Y., Nishiyama K., Watabe T., F?ssler R., Ishii H., Mochizuki N., Fukuhara S.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 15
Issue: 1
Pages: 1622-1622
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Rap1 small GTPase is essential for maintaining pulmonary endothelial barrier function in mice.2023
Author(s)
Yamamoto K., Watanabe-Takano H., Oguri-Nakamura E., Matsuno H., Horikami D., Ishii T. Ohashi R., Kubota Y., Nishiyama K., Murata T., Mochizuki N., Fukuhara S.
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Journal Title
FASEB J
Volume: 37
Issue: 12
Pages: 1-18
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Coronary artery established through amniote evolution.2023
Author(s)
Mizukami K., Higashiyama H., Arima Y., Ando K., Okada N., Kose K., Yamada S., Takeuchi J.K., Koshiba-Takeuchi K., Fukuhara S., Miyagawa-Tomita S., Kurihara H.
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Journal Title
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Mechanical loading of intraluminal pressure mediates wound angiogenesis by regulating the TOCA family of F-BAR proteins2022
Author(s)
Yuge S, Nishiyama K, Arima Y, Hanada Y, Oguri-Nakamura E, Hanada S, Ishii T, Wakayama Y, Hasegawa U, Tsujita K, Yokokawa R, Miura T, Itoh T, Tsujita K, Mochizuki N, Fukuhara S.
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Journal Title
Nat Commun.
Volume: 13(1)
Issue: 1
Pages: 2594-2594
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] KCNJ8/ABCC9-containing K-ATP channel modulates brain vascular smooth muscle development and neurovascular coupling.2022
Author(s)
Ando K., Tong L., Peng D., V?zquez-Li?banas E., Chiyoda H., He L., Liu J., Mochizuki N., Fukuhara S., Grutzendler J., Betsholtz C.
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Journal Title
Developmental Cell
Volume: 57
Issue: 11
Pages: 1383-1399.e7
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Lysine demethylase 2B regulates angiogenesis via Jumonji C dependent suppression of angiogenic transcription factors.2022
Author(s)
Sasaki Y., Higashijima Y., Suehiro J., Sugasawa T., Oguri-Nakamura E., Fukuhara S., Nagai N., Hirakawa Y., Wada Y., Nangaku M., Kanki Y.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun.
Volume: 12
Pages: 16-23
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Proper migration of lymphatic endothelial cells requires survival and guidance cues from arterial mural cells.2022
Author(s)
Peng D., Ando K., Hu?mann M., Gloger M., Skoczylas R., Mochizuki N., Betsholtz C., Fukuhara S., Schulte-Merker S., Lawson ND., Koltowska K
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Journal Title
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Mechanical load regulates bone growth via periosteal Osteocrin2021
Author(s)
Watanabe-Takano H., Ochi H., Chiba A., Matsuo A., Kanai Y., Fukuhara S., Ito N., Sako K., Miyazaki T., Tainaka K., Harada I., Sato S., Sawada Y., Minamino N., Takeda S., Ueda H.R., Yasoda A., Mochizuki N.
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Journal Title
Cell Reports
Volume: 36
Issue: 2
Pages: 109380-109380
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Conserved and context-dependent roles for Pdgfrb signaling during zebrafish vascular mural cell development.2021
Author(s)
Ando K., Shih Y.-H., E. Lwaki, Grosse A, Portman D., Chiba A., Mattonet K., Gerri C., Stainier D.Y.R, Mochizuki N., Fukuhara S., Betsholtz C, Lawson N.D.
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Journal Title
Dev. Biol.
Volume: 479
Pages: 011-22
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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